進行癌患者に対する高濃度ビタミンＣ点滴療法に関する新論文

古くて新しい論争はビタミンＣの代名詞ともなっている。ビタミンＣ点滴療法は１９７６年と１９７８年に衝撃的な２つの論文が発表されて以来、毀誉褒貶の中で以来４０年近くを経過している。

　これを何とか形にしようとする医師たちと、この治療法を葬り去りたい勢力の戦いが続いてきた。近年ではがん治療の軸足は遺伝子治療に移ってきているかのような報道が多いが、実際には遺伝子治療は実用化しておらず、新しい新薬の効果もいまだに決定的なものとはなっていない。

　しかし、この論文にもあるように、ほとんど毒性もなく安価でがん細胞に対して効果があるビタミンＣはもっと取り上げられるべきものであると思われる。

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http://ar.iiarjournals.org/content/29/3/809.full

進行癌患者の治療の高用量ビタミンＣ（アスコルビン酸）療法

サトシOHNO1,2、
ユミコOHNO2、
ノブタカSUZUKI1,2、
GEN-ICHIRO SOMA3,4,5、そして、
マサキINOUE2

+ 著者提携

補完的なおよび代替医療臨床研究開発、金沢大学、医学の大学院、石川の1Department
2Departmentの分子生殖生物学、金沢大学、医学の大学院、石川
健康科学、徳島文理大学、徳島のための3Institute
薬物送達システム、東京理科大学、千葉のための4Institute
統合したおよび全体論的免疫学、医学部、香川大学、香川、日本の5Department
：に対する通信サトシ大野、ComplementaryとAlternative Medicine Clinical R&D部、金沢大学、Medical ScienceのGraduate学校、13-1の宝町、金沢、石川、920-8640、日本。Tel：+81 762652147ファックス：+81 762344247、電子メール：satoshio@med.kanazawa-u.ac.jp

次の断片

要約

ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸塩）には、癌治療で論争の的となる既往歴がある。新生の証拠は、癌治療のアスコルビン酸塩が再検査に値することを示す。研究がアスコルビン酸塩に関して起こるにつれて、薬物動態と腫瘍細胞に対する動きのその機序は発表された、そして、正常なプロトコルが使われる場合事例研究からの証拠が上昇するためにアスコルビン酸塩療法が効果的でありえたと続けたように、医師と科学者の関心は増加した。このレビューにおいて、癌治療の高用量ビタミンＣ療法は、再評価される。

癌

ビタミンＣ

アスコルビン酸

アスコルビン酸塩

血漿中濃度

静脈

細胞毒性

補完的なおよび代わりの薬剤

レビュー

ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸塩）は、ヒト(1)で大部分の悪性の発生率を低下させるために文書で十分に裏付けられていた。熱く討議されたことは、ビタミンＣには癌の治療で治療効果があるかどうかということである。キャメロンとポーリングは1976と1978年に高用量ビタミンＣ（概して10g/日∥約10日間の静脈注入によって経口的にその後、そして）が高度ながん患者の平均的生存を増加させると報告した、そして、応答者の小集団のために、生存は対照（2、3）のそれより長く最高20の時間に増やされた。他の研究者は増加した生存からなる有益性を報告して、幸福を改善して、疼痛（4、5）を和らげた。しかしながら、メイヨー・クリニックによって実行される経口アスコルビン酸塩による2つの無作為臨床試験は、有益性（6、7）を示さなかった。これらの陰性結果は湿ったが、永久に消えなかった、アスコルビン酸塩療法または研究に対する関心。特に静脈内に（8）アスコルビン酸塩の大量投与を投与することでは、一部の研究グループは、厳密な研究を実施した。

静脈内投与が、経口的に成し遂げられる可能性がある（9）ことと比較して1桁によって血漿アスコルビン酸塩濃度を増加させるとわかった。これは、キャメロンとポーリングの成功の間の相違とメイヨー・クリニックで観察される陰性結果を説明する可能性がある。研究がアスコルビン酸塩に関して起こるにつれて、薬物動態と腫瘍細胞に対する動きのその機序は発表された、そして、正常なプロトコルが使われる場合事例研究からの証拠が上昇するためにアスコルビン酸塩療法が効果的でありえたと続けたように、医師と科学者の関心は(10)を増加させた。

このレビューにおいて、癌治療の高用量ビタミンＣ療法は、再評価される。

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高用量ビタミンＣ療法の歴史的な背景

アスコルビン酸塩は癌の早めの正統でない治療のうちの1つである。そして、データをサポートすること以外なく2つの仮説に基づく。ほぼ50年前、マコーミックはアスコルビン酸塩がコラーゲン合成（11、12）を増加させることによって癌から保護すると仮定した。1972年に、キャメロンとロットマンはアスコルビン酸塩がヒアルロニダーゼを阻害することによって制癌動きを持つことができると仮定した、そして、それによって、癌を予防することは(13)を広げた。これらの仮説は、キャメロンとポーリング(14)によってその後大衆化された。キャメロンとキャンベルはまず最初に50例の患者の症例報告を発表した。そして、その人の何人かは高用量アスコルビン酸塩待遇(15)から利益を得たようだった。正当性が明白でなかったにもかかわらず、経口であるのと同様に静脈内アスコルビン酸塩が大部分の患者で使われた。

従来の治療が役立つとみなされてもはや誰でなかったか、そして、誰が経口的に無期限に10gが続く10日の間静注で10gのアスコルビン酸塩を用いた治療を受けたか、キャメロンとポーリングはそれから100例の末期癌患者の成績を発表した。アスコルビン酸塩治療をうけている患者は類似の疾患を有した1,000人の遡及的な対照と比較されたが、アスコルビン酸塩または他のいかなる限定的な抗癌療法も受けなかった。アスコルビン酸塩を受けた患者は、対照（2、3）より300日長く生存した。

前向き研究はそれから1978年から1982年まで実施された、そして、アスコルビン酸塩と1,532人の対照で待遇される294例の患者の結果は報告された。認めている医師によれば、患者はランダム化されなくて、アスコルビン酸塩または姑息療法を受けた。治療患者は、対照(16)のために180日に対して343日の生存期間の中央値を持った。より小さい調査では増加した生存と幸福でアスコルビン酸塩（4、5）の利点も報告して、疼痛も和らげた。しかしながら、本研究の何もランダム化されなかった、または、プラセボが制御された。従って、彼らは科学界によって受け入れられなかった。

アスコルビン酸塩が効果的だったかどうか調べるために、メイヨー・クリニックのCharls Moertelは、各々100例の進行癌患者の2つの無作為プラセボ無作為化試験を行った。治療群にランダム化される患者は10gの経口アスコルビン酸塩を与えられた、そして、どちらの検査も少しの有益性（6、7）も示さなかった。

限定的であるようにMoertelの努力が引き受けられたので、アスコルビン酸塩治療は役立たないとみなされた。しかしながら、キャメロンのプロトコルは経口的に、そして、静脈内にビタミンＣを投与したが、後者は口頭であるだけだった、そして、顧みると、投与経路は鍵となる(17)である可能性があった。新生の知識は、癌治療のアスコルビン酸塩の役割が再検査されなければならないことを示唆する。証拠は、2つのカテゴリーに分類される：服用集中関係に関する臨床データと細胞系でアスコルビン酸塩の高濃度で、潜在的細胞毒性を述べている検査室データ。

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ビタミンＣの臨床薬物動態

臨床データは、アスコルビン酸塩が経口投与されるとき、空腹時の血漿中濃度が<100のμM(18)で厳しく制御されることを示す。経口投与される服用が200mg、吸収減少、尿排出増加とアスコルビン酸塩を上回るにつれて、生物学的利用能は低下する（17、18）。対照的に、静注が腸管吸収システムを回避するので、それは高水準まで上昇する血漿中濃度に帰着する。

Padayattyその他の（9）本研究で異なる投与経路で血漿ビタミンＣ濃度に関して有益な情報を提供して、健常ボランティアにおけるピークの血漿ビタミンＣ濃度が口頭であるというよりはむしろ静脈服用で投与後に有意により高いことが分かった、そして、差は服用によって増加した。1.25gのビタミンＣの量で、静脈内投与からの平均ピーク値は、経口投与からの平均ピーク値より6.6倍高かった。薬物動態学的モデリングは、100gの静脈内投与のために3gのあらゆる4時間の(15)と15,380のμM（15mM）の最大許容的な経口量のために、220のμM（0.2mM）のピークの血漿ビタミンＣ濃度を予測した。ピークは、静脈内管理アスコルビン酸塩が２、３時間以内に消去されるにつれて、静脈内投与からのビタミンＣの尿濃縮が最大経口量からのそれらより140倍高かったと予測した。これらの結果に照らしてみれば、中でMoertalその他が研究（6、7）であるより高い血漿中濃度がキャメロンとポーリングの研究（2、3）（それは静脈および口の政権を使用した）において成し遂げられたことはありそうである。そこにおいて、経口投与だけが使われた。そして、それは、次に、報告される治療的な結果における観察された矛盾に関与する可能性があった。

一部の臨床医はがん患者で10g以上のアスコルビン酸塩を注入して、1～5mMの(19)の血漿中濃度を成し遂げた。しかしながら、静脈内アスコルビン酸塩を使用して癌のその効果が顧みられなくてなくなるようにする新研究に対するそれらの呼び出し。経口投与がそうしない（図1）間、アスコルビン酸塩の静脈内投与が非常に高い血漿レベルを得ることができることは現在明らかである。

さらに、ビタミンＣは正常組織（20-22）を囲む際により高い集中に、固形腫瘍にたまる。この現象は、がん患者で高用量静脈内ビタミンＣ治療の陽性の結果を支持する。

静脈内アスコルビン酸塩の既報告の合併症は、珍しいが、溶血のまれなケースをグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏とシュウ酸エステル・ネフロパシー（23）患者に含む。副作用は、鉄過剰と腎不全患者に起こる可能性もある。

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ビタミンＣの抗腫瘍効果の機序

アスコルビン酸塩は、最初は、特性を修正している好ましい生体応答をもつ助手と思われた。キャメロンとポーリングはそれが細胞外コラーゲン産生を増加させて、細胞外基質を強化するように提案した。このように、腫瘍（24）を壁で囲んだ。

検査室データは、アスコルビン酸塩が種々の癌細胞系（25-27）に有毒であることを示す。低い100-200のμMとしての細胞外集中は、若干の細胞系に有毒である∥多くの種類の悪性細胞が、接近している集中だけで、殺されるmM範囲(19)（図1）。

チェンその他によって（28、29）影響力のある調査によって確立されるにつれて、1mMを超える集中において、アスコルビン酸塩は過酸化水素（H2O2）の蓄積を生じることがありえる。そして、それは腫瘍細胞の方へ優先して有毒である。それらの研究結果の重要な段階は、後述する。

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図1。

ビタミンＣの経口であるか静脈内(IV)投与と腫瘍と正常な細胞の上の薬理学的ビタミンＣ濃度の細胞障害効果の後のピークの血漿ビタミンＣ濃度。生体外で癌細胞に毒性を生じさせる血漿ビタミンＣ濃度は、アスコルビン酸塩の静脈内（しかし、口頭でない）投与によって、臨床的に成し遂げられることができる。

大部分の癌細胞系のために、細胞寿命（５０％有効濃度値）に50%の減少を引き起こしているアスコルビン酸塩濃度は5mM未満である、しかし、正常な細胞（リンパ球、単球、線維芽細胞その他）は20mMのアスコルビン酸塩に無関心である。細胞死（例えばアポトーシス）、核濃縮と壊死は、細胞外であるが、細胞内でないアスコルビン酸塩だけに依存している。癌細胞の殺害は、中級者として根本的なアスコルビン酸塩で、細胞外H2O2構造に依存している。アスコルビン酸塩は、0.5-10%の血清だけの面前で、細胞外媒体でH2O2の検出可能な濃度を生み出す。さらに、H2O2生成は、時間とアスコルビン酸塩濃度に依存している。ヒト全血は、H2O2とアスコルビン酸塩急進的な生成のアスコルビン酸塩を妨げる。H2O2はおそらく血漿カタラーゼと赤血球グルタチオンペルオキシダーゼ（GP）によって破壊される、そのため、H2O2は検出可能でない。

従って、主要治療的な意味で、チェンその他は（28、29）、血液の薬理学的集中のアスコルビン酸塩が組織に対するH2O2送出のためのプロドラッグである可能性があることを示唆した。

癌細胞に対する細胞毒性の機序は、未解決のままである。可能性はアポトーシスの経路に対する刺激性の効果を含んで、腫瘍細胞によって修復されることができない酸化促進物損害を加速して、不安定な代謝物質デヒドロアスコルビン酸に血漿で高濃度でアスコルビン酸塩の酸化を増加させた。そして、それは次々に有毒でありえる。毒性が、おそらく鉄（31）によるメディアまたは過剰な酸化に帰着している他の陽イオンの汚染により、細胞培養（30）の人工産物であることは、可能なままである。

送信された研究は、H2O2が高用量ビタミンＣ療法の細胞障害性媒体としての不可欠な役割を演ずることを示唆する。チェンその他は（28、29）、薬理学的アスコルビン酸塩濃度がH2O2形成との関連があることを明らかにした。生体外で、殺害は子嚢rbの基よりむしろH2O2によって媒介される、そして、H2O2構造は選択的な細胞毒性に帰着する。薬理学的アスコルビン酸塩濃度から作られるH2O2は、(32)と腫瘍細胞がH2O2への暴露によって殺される細胞に広まる？30分（33-37）。細胞の中のH2O2はDNAの中断を生じる可能性がある、そして、ミトコンドリアと若干の癌細胞のミトコンドリアは感度をH2O2（35、38、39）に増やす可能性があった。ビタミンＣの抗腫瘍効果の提案された機序は、図2に示される。

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ビタミンＣの付加的な機能

ビタミンＣは、実際に、抗腫瘍性の活性の減少なしでアドリアマイシンの一般毒性と心毒性を低下させることが示された。そして、延命（40）を生じた。ビタミンＣは、シスプラチン、ダカルバジン、タモキシフェン、ドキソルビシンとパクリタキセル（41、42）の殺腫瘍性の作用を増加させることが示された。ビタミンCとKの併用投与は、同時に6つの異なる化学療法薬剤（43）の治療効果を強化した。

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図2。

10g以上のアスコルビン酸塩の投与がそうであるビタミンC.の抗腫瘍効果の提案された機序は、1～5mMの血漿中濃度を成し遂げるつもりだった。この時に、高い血漿中濃度のビタミンＣは、酸化促進物として機能する可能性がある。これは遊離遷移金属（例えば銅と鉄）の面前で起こる。そして、それはアスコルビン酸塩によって低下して、次に、過酸化水素（H2O2）と反応する。そして、非常に反応性および損傷水酸基の形成に至る。いつものように、組織は十分な血流を受けて、抗酸化体酵素が豊富である（例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ;GP）、血液で、形成されるどんなH2O2でも、直ちに破壊される。一方、腫瘍組織は減少した血流と抗酸化体酵素としばしば関係している、そして、従って、形成されたH2O2は細胞損害と死亡に至って活発なままである。

人がビタミンＣの免疫機能、組織修復、解毒とがん患者が非がん患者（44）より10回以上大きな率で壊血病と診断されるという事実に及ぼすすべての有益な作用を考慮するとき、化学療法によるビタミンＣの併用法はさらに望ましい。

さらに、ビタミンＣは自然な免疫エンハンスメントにおいて重要な役割を果たす。ビタミンＣが抗ウイルス性のおよび抗菌性であることが示されたにもかかわらず、その主作用は宿主抵抗の改善を経てある。多くの異なる免疫賦活性効果は示された。そして、マイトジェンとリンパ栄養活性へのリンパ組織増殖性反応を強化して、インターフェロン濃度、抗体産生応答、免疫グロブリン濃度、胸腺ホルモンの分泌と基質（45、46）の健全性を増加させることを含んだ。ビタミンＣも、直接的な生化学効果をインターフェロン（47）のそれらと類似しているようにする。

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ビタミンＣの安全問題

ビタミンＣは、おそらくすべてのビタミン（48）の最低の毒性を持つことが報告された。それがより高い投薬量で消費されるとき、下痢と腸の膨張またはガスは最も頻度が高い訴えである。その上、ビタミンＣの高用量は、以下の効果（48）があることが示された：カルシウム、鉄とマンガンの尿中排泄を増加させること;鉄の吸収を増加させること;集団の極度に小さいサブグループだけにおいて以外、尿シュウ酸エステルまたは尿酸を上げることは、水平になる;そして、多くの単調な検査室パラメータ（例えば血清B12、アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、ブドウ糖と便潜血）を変えること。静脈内にアスコルビン酸塩の大量投与を投与するとき、臨床医はこれらの効果を考慮に入れなければならない。

証拠は、腎臓機能不全の先の徴候または既往歴を示さない患者が静脈内アスコルビン酸塩（49）の結果としてそれらの腎臓システムに悪影響で苦しみそうにないことを示す。腎臓問題が先在している症例において、しかしながら、腎結石が結石の既往歴をもつ1例の患者と両側性尿道閉鎖患者で生じた、そして、腎不全が急性シュウ酸エステル神経障害（50）を患ったと報告された時から、注意は助言される。完全な血液化学と尿検査かすは、このように静脈内アスコルビン酸塩治療の開始の前に推奨される。

キャンベルとジャック（51）は、1例の患者が静脈内アスコルビン酸塩の初回量の後で広範囲に及ぶ腫瘍壊死と大量出血により死亡すると報告した。それはこのように低用量でその治療スタートを推薦される、そして、緩徐性点滴を使用して実施されなさい。患者がG6PD欠乏を有する場合、致命的な溶血は起こることができる。G6PD濃度が治療の開始の前に評価されるというそれは、このように推奨される。

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表I。

米国（2008年3月25日）での静脈内ビタミンＣ治療の進行中の臨床traials。

治療は、増加した液体、ナトリウムまたはキレート化が深刻な問題を生じる可能性がある状況で禁忌である。これらの状況は、うっ血性心不全、浮腫、腹水、慢性の血液透析、変わった鉄過剰と不十分な水和または尿空隙容量（52）を含む。

アスコルビン酸塩が酸化防止剤である、そして、それが腫瘍で優先して蓄積する観察は、アスコルビン酸塩サプルメントが化学療法の有効性を損なうという恐れを引き起こした。これの臨床所見は現在不足している、そして、実際に、いくつかの報告はアスコルビン酸塩を化学療法（53）と結合する利点を示した。この様相が腫瘍毒性のために充分なアスコルビン酸塩濃度を得ることに基づくにつれて、腫瘍のアスコルビン酸塩の蓄積は高用量静脈内治療の薬理学的利点と考えられる。

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臨床研究

癌治療として静脈内に投与されるアスコルビン酸塩の全体の信頼性は臨床薬物動態に対する最近の洞察によって強化される、そして、しかし、ビタミンC.の生体外癌に特異的な細胞毒性において、癌患者における高用量静脈内ビタミンＣ治療の臨床効果は明らかにされなかった。米国国立癌研究所（NCI）ベスト・ケースSeries Program（http://www.cancer.gov/cam/bestcase_intro.html）で配置されるにつれて、代替癌治療の臨床信頼性を増加させる1つの方法は報告している厳密な、文書で十分に裏付けられた症例である。そのような症例シリーズは、更なる調査（54、55）に値する代替療法を同定するかもしれない。

静脈内ビタミンＣ治療に対する悪性疾患の顕性応答の何通かの症例報告が、表示された（53、54）。しかしながら、彼らは充分な詳細なしで、または、評価のための、そして、NCIベスト・ケースSeriesガイドラインに合致することのない不完全な追跡調査で報告された。そして、それは最適症例の4つの基準を含む。第一に、癌の確定診断は必要とされる。そして、組織生検または細針吸引を通して、または、若干の白血病と適切な血液検査による2、3の他の癌型の場合文書化されなければならない。第2に、Ｘ線撮影証拠のような、または、代替療法による治療の間の腫瘍反応（例えば多発性骨髄腫患者におけるＭ蛋白濃度）の他の確認された指標による疾患反応は、文書化されなければならない。治療の前の、そして、治療の間か後の腫瘍(s)の測定は、必要とされる。第3に、困惑させる人の不在は必要である、患者は既知の治療的な可能性（例えば化学療法または放射線療法）で併用療法を受けてはならなかった。反応が従来の治療によったという確率を最小化するどんな従来の抗癌療法の終わりでもと代替療法の始まりの間の充分な時間が、なければならない。第4に、治療履歴は文書化されなければならない、従来のおよび代替治療は述べられなければならない、介入と問題の期間の間に患者によって受け取られるすべての介入に対する腫瘍の反応の日付は記録されなければならない。

近年では、Padayattyその他では、NCIベスト・ケースSeriesガイドライン（56）に従って、進行した癌腫の文書で十分に裏付けられた症例を報告した。全3例において、高用量静脈内ビタミンＣ治療は、効果的に悪性腫瘍の進行を低下させて、これらの患者の健康地位を改善した。残念なことに、これらの患者の血漿ビタミンＣ集中に関する情報は、投与経路、結果として生じる有効濃度と観察された治療効果の間に原因的関連を確立するために利用できない。しかしながら、抗腫瘍性の機序の最近の臨床薬物動態学的調査結果と生体外証拠に照らしてみれば、これらの症例報告は、癌治療の高用量静脈内ビタミンＣ治療の役割が再評価されなければならないことを示す。

米国では、高用量ビタミンＣ療法のいくらかの臨床試験は、現在発展（表I）である。高用量ビタミンＣ療法のより多くの検査結果の蓄積が、とても必要である。

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結論

明白な有益性が2、3の事例でさえ示されることができる場合、アスコルビン酸塩の使用はより多くの無作為化試験で調査されなければならない。結局、使用中の多くの化学療法薬と対照的に、アスコルビン酸塩が無毒のおよび安価であるにつれて、小さい有益性さえ価値がある。結果が有益性のはっきりした欠如を示す場合、癌の化学療法薬としてのアスコルビン酸塩の使用は断念されなければならない。

科学の掘り出しじょうずの役割は、過小評価されてはならない。癌治療において、我々は現在、おそらく有効なおよび無毒の治療を放棄する贅沢がない。偏見なしに、そして、広い心で、我々は有望な通りに再び訪れなければならない、そして、行為は自暴自棄を科学的な硬直を減弱させることなく研究する。

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確認応答

我々は、原稿を準備する際にトキコ・ハカマタに援助の謝意を表したい。

2008年5月28日に受け取られる。

修正は、2008年7月31日を受けた。

2008年8月18日に受け入れられる。

Anticancer Research（ドクター・ジョンG. Delinassios）Copyrightc 2009インターナショナル研究所、著作権所有

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High-dose Vitamin C (Ascorbic Acid) Therapy in the Treatment of Patients with Advanced Cancer

+ Author Affiliations

¹Department of Complementary and Alternative Medicine Clinical R&D, Kanazawa University, Graduate School of Medical Science, Ishikawa
²Department of Molecular Reproductive Biology, KanazawaUniversity, Graduate School of Medical Science, Ishikawa
³Institute for Health Sciences, TokushimaBunriUniversity, Tokushima
⁴Institute for Drug Delivery System, TokyoUniversity of Science, Chiba
⁵Department of Integrated and Holistic Immunology, Faculty of Medicine, KagawaUniversity, Kagawa, Japan
Correspondence to: Satoshi Ohno, Department of Complementary and Alternative Medicine Clinical R&D, Kanazawa University, Graduate School of Medical Science, 13-1 Takaramachi, Kanazawa, Ishikawa, 920-8640, Japan. Tel: +81 762652147 begin_of_the_skype_highlighting +81 762652147 無料 end_of_the_skype_highlighting, Fax: +81 762344247, e-mail: satoshio@med.kanazawa-u.ac.jp

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Abstract

Vitamin C (ascorbic acid, ascorbate) has a controversial history in cancer treatment. Emerging evidence indicates that ascorbate in cancer treatment deserves re-examination. As research results concerning ascorbate pharmacokinetics and its mechanisms of action against tumor cells have been published, and as evidence from case studies has continued to mount that ascorbate therapy could be effective if the right protocols were used, interest among physicians and scientists has increased. In this review, high-dose vitamin C therapy in cancer treatment is re-evaluated.

complementary and alternative medicine

review

Vitamin C (ascorbic acid, ascorbate) has been well documented to reduce the incidence of most malignancies in humans (1). What has been hotly debated is whether vitamin C has any therapeutic effect in the treatment of cancer. Cameron and Pauling reported in 1976 and 1978 that high-dose vitamin C (typically 10 g/day, by intravenous infusion for about 10 days and orally thereafter) increased the average survival of advanced cancer patients and for a small group of responders, survival was increased to up to 20 times longer than that of controls (2, 3). Other researchers reported benefit consisting of increased survival, improved well-being and reduced pain (4, 5). However, two randomized clinical trials with oral ascorbate conducted by the Mayo Clinic showed no benefit (6, 7). These negative results dampened, but did not permanently extinguish, interest in ascorbate therapy or research. Some research groups conducted rigorous research, particularly in the area of administering mega-doses of ascorbate intravenously (8).

Intravenous administration was found to increase plasma ascorbate concentrations by an order of magnitude compared to what may be achieved orally (9). This may explain the discrepancy between Cameron and Pauling's success and the negative results observed at the Mayo Clinic. As research results concerning ascorbate pharmacokinetics and its mechanisms of action against tumor cells have been published, and as evidence from case studies has continued to mount that ascorbate therapy could be effective if the right protocols were used, interest among physicians and scientists has increased (10).

In this review, high-dose vitamin C therapy in cancer treatment is re-evaluated.

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Historical Background of High-dose Vitamin C Therapy

Ascorbate is one of the early unorthodox therapies for cancer, based on two hypotheses but without supporting data. Nearly 50 years ago, McCormick postulated that ascorbate protects against cancer by increasing collagen synthesis (11, 12). In 1972, Cameron and Rotman hypothesized that ascorbate could have anticancer action by inhibiting hyaluronidase and thereby preventing cancer spread (13). These hypotheses were subsequently popularized by Cameron and Pauling (14). Cameron and Campbell initially published case reports of 50 patients, some of whom seemed to have benefited from high-dose ascorbate treatment (15). Although the rationale was not clear, intravenous as well as oral ascorbate was used in most patients.

Cameron and Pauling then published the results of 100 patients with terminal cancer, in whom conventional therapy was no longer considered useful, and who were treated with 10 g ascorbate intravenously for 10 days followed by 10 g orally indefinitely. The ascorbate-treated patients were compared to 1,000 retrospective controls who had similar disease, but did not receive ascorbate or any other definitive anticancer therapy. The patients who received ascorbate survived 300 days longer than the controls (2, 3).

A prospective study was then conducted from 1978 to 1982 and the results of 294 patients treated with ascorbate and 1,532 controls were reported. The patients were not randomized but received ascorbate or palliative therapy, depending on the admitting physician. The treated patients had a median survival of 343 days against 180 days for the controls (16). Smaller studies have also reported benefits of ascorbate (4, 5) with increased survival and well-being, and reduced pain. However, none of these studies were randomized or placebo controlled. Consequently, they have not been accepted by the scientific community.

To test whether ascorbate was effective, Charls Moertel of the Mayo Clinic conducted two randomized placebo controlled studies of a hundred patients each with advanced cancer. The patients randomized to the treatment group were given 10 g of oral ascorbate, and neither study showed any benefit (6, 7).

Because Moertel's studies were taken as definitive, ascorbate treatment was considered useless. However, Cameron's protocol administered vitamin C both orally and intravenously, whereas the latter was exclusively oral and in retrospect, the route of administration may have been key (17). Emerging knowledge suggests that the role of ascorbate in cancer treatment should be re-examined. The evidence falls into two categories: clinical data on dose concentration relationships and laboratory data describing potential cell toxicity at high concentrations of ascorbate in cell lines.

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Clinical Pharmacokinetics of Vitamin C

Clinical data show that when ascorbate is given orally, fasting plasma concentrations are tightly controlled at <100 μM (18). As doses administered orally exceed 200 mg, absorption decreases, urine excretion increases and ascorbate bioavailability is reduced (17, 18). In contrast, because intravenous injection bypasses the intestinal absorption system, it results in plasma concentrations elevated to high levels.

The study of Padayatty et al. (9) provided valuable information regarding plasma vitamin C concentrations with different routes of administration and revealed that peak plasma vitamin C concentrations in healthy volunteers were significantly higher after administration of intravenous rather than oral doses and the difference increased according to the dose. At a dose of 1.25 g vitamin C, the mean peak values from intravenous administration were 6.6-fold higher than the mean peak values from oral administration. Pharmacokinetic modeling predicted peak plasma vitamin C concentrations of 220 μM (0.2 mM) for the maximum tolerated oral dose of 3 g every 4 hours (15) and 15,380 μM (15 mM) for a 100-g intravenous dose. The peak predicted urine concentrations of vitamin C from intravenous administration were 140-fold higher than those from the maximum oral dose as intravenous-administered ascorbate is cleared within a few hours. In the light of these results, it is likely that higher plasma concentrations were achieved in Cameron and Pauling's studies (2, 3), which used both intravenous and oral administrations, than in Moertal et al.'s studies (6, 7), in which only oral administration was used, which may have, in turn, contributed to the observed discrepancy in therapeutic outcomes reported.

Some clinicians have infused more than 10 g of ascorbate in cancer patients and achieved plasma concentrations of 1 to 5 mM (19). However, their call to restudy its effect in cancer using intravenous ascorbate has gone unheeded. It is now clear that intravenous administration of ascorbate can yield very high plasma levels, while oral treatment does not (Figure 1).

Moreover, vitamin C accumulates in solid tumors to concentrations higher than in surrounding normal tissue (20-22). This phenomenon favors the positive outcome of high-dose intravenous vitamin C therapy in cancer patients.

Reported complications of intravenous ascorbate are unusual, but include rare cases of hemolysis in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency and oxalate nephropathy (23). Adverse effects may also occur in patients with iron overload and renal failure.

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Mechanisms of Antitumor Effects of Vitamin C

Ascorbate was originally considered as an adjuvant with favorable biological response modifying properties. Cameron and Pauling suggested that it increased extracellular collagen production and strengthened the extracellular matrix, thus walling in tumors (24).

Laboratory data show that ascorbate is toxic to a variety of cancer cell lines (25-27). Extracellular concentrations as low 100-200 μM are toxic to some cell lines, but many types of malignant cells are killed only at concentrations approaching the mM range (19) (Figure 1).

As established by seminal studies by Chen et al. (28, 29), in concentrations higher than 1 mM, ascorbate can cause a build-up of hydrogen peroxide (H₂O₂), which is preferentially toxic toward tumor cells. The important points of their research results are described below.

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Figure 1.

Peak plasma vitamin C concentrations after oral or intravenous (IV) administration of vitamin C and cytotoxic effect of pharmacological vitamin C concentrations on tumor and normal cells. Plasma vitamin C concentrations that cause toxicity to cancer cells in vitro can be achieved clinically by intravenous, but not oral, administration of ascorbate.

For most cancer cell lines, ascorbate concentrations causing a 50% decrease in cell survival (EC₅₀ values) are less than 5 mM, but, normal cells (lymphocyte, monocyte, fibroblast etc.) are insensitive to 20 mM ascorbate. Cell death such as apoptosis, pyknosis and necrosis are dependent only on extracellular but not intracellular ascorbate. The killing of cancer cells is dependent on extracellular H₂O₂ formation with the ascorbate radical as an intermediate. Ascorbate generates detectable levels of H₂O₂ in the extracellular medium only in the presence of 0.5-10% serum. Moreover, H₂O₂ generation is dependent on time and ascorbate concentration. Human whole blood inhibits H₂O₂ and ascorbate radical generation from ascorbate. H₂O₂ is presumably destroyed by plasma catalase and red blood cell glutathione peroxidase (GP), so that no H₂O₂ is detectable.

Consequently, Chen et al. (28, 29) suggested that ascorbate at pharmacological concentrations in the blood may be a pro-drug for H₂O₂ delivery to tissues, with major therapeutic implications.

The mechanism of cytotoxicity to cancer cells remains unsolved. Possibilities include stimulatory effects on apoptotic pathways, accelerated pro-oxidant damage that cannot be repaired by tumor cells and increased oxidation of ascorbate at high concentrations in the plasma to the unstable metabolite dehydroascorbic acid, which in turn can be toxic. It remains possible that toxicity is an artifact of cell culture (30), perhaps due to contamination of media by iron (31) or other cations resulting in excessive oxidation.

Resent researches suggest that H₂O₂ plays a vital role as a cytotoxic mediator in high-dose vitamin C therapy. Chen et al. (28, 29) revealed that pharmacological ascorbate concentrations are linked to H₂O₂ formation. In vitro, killing is mediated by H₂O₂ rather than ascorbic radicals and H₂O₂ formation results in selective cytotoxicity. The H₂O₂ formed from pharmacological ascorbate concentrations diffuses into cells (32) and tumor cells are killed by exposure to H₂O₂ for ≤30 min (33-37). The H₂O₂ within the cells may cause breaks in DNA and mitochondria and the mitochondria in some cancer cells may have increased sensitivity to H₂O₂ (35, 38, 39). A proposed mechanism of the antitumor effects of vitamin C is shown in Figure 2.

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Additional Functions of Vitamin C

Vitamin C has been shown to reduce the general toxicity and cardiotoxicity of adriamycin with no reduction in the antitumor activity, in fact, producing a prolongation of life (40). Vitamin C has been shown to increase the tumoricidal action of cisplatin, dacarbazine, tamoxifen, doxorubicin and paclitaxel (41, 42). Combined administration of vitamins C and K simultaneously potentiated the therapeutic effect of six different chemotherapy agents (43).

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Figure 2.

Proposed mechanism of antitumor effects of vitamin C. The administration of more than 10 g of ascorbate is proposed to achieve plasma concentrations of 1 to 5 mM. At this time, vitamin C at high plasma concentration may function as a pro-oxidant. This occurs in the presence of free transition metals, such as copper and iron, which are reduced by ascorbate and, in turn, react with hydrogen peroxide (H₂O₂), leading to the formation of highly reactive and damaging hydroxyl radicals. As normal tissue receives adequate blood flow and is rich in antioxidant enzymes (e.g. catalase, glutathione peroxidase; GP) in the blood, any H₂O₂ formed will be immediately destroyed. Meanwhile, tumor tissue is often associated with reduced blood flow and antioxidant enzymes, and consequently formed H₂O₂ remains active leading to cell damage and death.

The combined use of vitamin C with chemotherapy is even more desirable when one considers all the beneficial actions of vitamin C on immune function, tissue repair, detoxification, and the fact that cancer patients are diagnosed with scurvy at a rate more than 10 times greater than non-cancer patients (44).

Moreover, vitamin C plays an important role in natural immune enhancement. Although vitamin C has been shown to be antiviral and antibacterial, its main effect is via improvement in host resistance. Many different immunostimulatory effects have been demonstrated, including enhancing lympho-proliferative response to mitogens and lymphotrophic activity and increasing interferon levels, antibody responses, immunoglobulin levels, secretion of thymic hormones, and integrity of ground substance (45, 46). Vitamin C also has direct biochemical effects similar to those of interferon (47).

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Safety Issues of Vitamin C

Vitamin C has been reported to have perhaps the lowest toxicity of all vitamins (48). Diarrhea and intestinal distension or gas are the most common complaints when it is consumed at higher dosages. Additionally high doses of vitamin C have been shown to have the following effects (48): to increase the urinary excretion of calcium, iron and manganese; to increase the absorption of iron; to raise urinary oxalate or uric acid levels, but only in an extremely small subgroup of the population; and to alter many routine laboratory parameters (e.g. serum B12, aminotransferases, bilirubin, glucose and stool occult blood). The clinician must take these effects into consideration when administering mega-doses of ascorbate intravenously.

Evidence indicates that patients who show no prior signs or history of renal malfunction are unlikely to suffer ill effects to their renal systems as a result of intravenous ascorbate (49). In cases where there are preexisting renal problems, however, caution is advised since it was reported that a kidney stone formed in one patient with a history of stone formation and a patient with bilateral urethral obstruction and renal insufficiency suffered acute oxalate neuropathy (50). A full blood chemistry and urinalysis work-up is thus recommended prior to the onset of intravenous ascorbate therapy.

Campbell and Jack (51) reported that one patient died due to massive tumor necrosis and hemorrhaging following an initial dose of intravenous ascorbate. It is thus recommended that treatment start at a low dose and be carried out using slow drip infusion. Fatal hemolysis can occur if a patient has G6PD deficiency. It is thus recommended that G6PD levels be assessed prior to the onset of therapy.

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Table I.

Ongoing clinical traials of intravenous vitamin C therapy in USA (March 25, 2008).

The treatment is contraindicated in situations where increased fluids, sodium, or chelating may cause serious problems. These situations include congestive heart failure, edema, ascites, chronic hemodialysis, unusual iron overload and inadequate hydration or urine void volume (52).

The observations that ascorbate is an antioxidant and that it preferentially accumulates in tumors have raised fears that ascorbate supplementation would compromise the efficacy of chemotherapy. Clinical evidence of this is scarce at present and in fact, several reports have shown benefits of combining ascorbate with chemotherapy (53). The accumulation of ascorbate in tumors is considered a pharmacological advantage in high-dose intravenous therapy, as this modality is based on gaining sufficient ascorbate concentrations for tumor toxicity.

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Clinical Studies

The overall plausibility of ascorbate administered intravenously as a cancer therapy is enhanced by recent insights into clinical pharmacokinetics and in vitro cancer-specific cytotoxicity of vitamin C. However, the clinical effectiveness of high-dose intravenous vitamin C therapy in patients with cancer has not been clarified. One way to increase the clinical plausibility of alternative cancer therapies is rigorous, well-documented case reporting, as laid out in the US National Cancer Institute (NCI) Best Case Series Program (http://www.cancer.gov/cam/bestcase_intro.html). Such case series might identify alternative therapies that merit further investigation (54, 55).

Some case reports of apparent responses of malignant disease to intravenous vitamin C therapy have appeared (53, 54). However, they were reported without sufficient detail or with incomplete follow-up for evaluation and without conforming to the NCI Best Case Series guidelines, which include four criteria for optimal cases. First, a definitive diagnosis of cancer is required which must be documented through a tissue biopsy or fine-needle aspiration, or in the case of some leukemias and a few other cancer types by appropriate blood testing. Second, there must be documented disease response such as radiographic evidence, or through other validated indicators of tumor response (such as M protein level in patients with multiple myeloma) during treatment with the alternative therapy. Measurement of the tumor(s) before treatment and during or after treatment is required. Third, an absence of confounders is necessary, the patient should not have received concurrent treatments with known therapeutic potential (e.g. chemotherapy or radiation therapy). There should be sufficient time between the end of any conventional anticancer therapy and the beginning of an alternative therapy to minimize the probability that a response was due to the conventional therapy. Fourth, the treatment history must be documented, the conventional and alternative therapies must be described, dates of interventions, and responses of the tumor to all interventions received by a patient during the period in question must be recorded.

Recently, Padayatty et al. reported well-documented cases of advanced carcinomas in accordance with NCI Best Case Series guidelines (56). In all three cases, high-dose intravenous vitamin C therapy effectively reduced the progression of a malignant tumor and improved the health status of these patients. Unfortunately, information on the plasma vitamin C concentrations of these patients is not available to establish a causal relationship between the route of administration, the resultant effective concentrations, and the observed therapeutic effect. However, in the light of recent clinical pharmacokinetic findings and in vitro evidence of antitumor mechanisms, these case reports indicate that the role of high-dose intravenous vitamin C therapy in cancer treatment should be reassessed.

In the USA, some clinical trials of high-dose vitamin C therapy are currently in progress (Table I). The accumulation of more study results on high-dose vitamin C therapy is badly needed.

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Conclusion

If unambiguous benefit can be shown even in a few cases, the use of ascorbate should be explored in more controlled studies. After all, even a small benefit is worthwhile as ascorbate is nontoxic and inexpensive, in contrast to the many chemotherapeutic agents in use. If the results show a clear lack of benefit, the use of ascorbate as a chemotherapeutic agent in cancer should be abandoned.

The role of serendipity in science should not be underestimated. In cancer treatment we currently do not have the luxury of jettisoning possibly effective and nontoxic treatments. We should revisit promising avenues, without prejudice and with open minds, and conduct studies without allowing desperation to diminish scientific rigor.

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Acknowledgements

We wish to thank Tokiko Hakamata for help in preparing the manuscript.

Received May 28, 2008.

Revision received July 31, 2008.

Accepted August 18, 2008.

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