すべての『良好なコレステロール』が『良好であるというわけではない』：HDLを上げることが、心臓病に対する確かな方法ではない。
今現在、我々は善玉コレステロールであるＨＤＬを重要視しているがそれだけでよいというわけではなさそうである。以下にあるようにマサチューセッツ大学の研究でＨＤＬが心臓病のリスクを低下させないこともある、ということが明らかになってきたのだ。
安易にクスリでＨＤＬを上げれば良いとはいえないかもしれない。
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ScienceDaily（2012年5月16日）－新しい紙がランセットのオンラインで発表したAは、人のHDL ― いわゆる「良好なコレステロール」 ― を上げることが心臓発作のリスクを必然的に低下させるという仮定に挑戦する。新しい研究は、特定薬剤を開発する前に人間の疾患について生物学的仮説を検証するために遺伝子のアプローチを使用することの価値を強調する。チームはBroad研究所から研究者によってリードした、そして、マサチューセッツ総合病院（MGH）はHDL濃度と心臓発作の関係を検定するためにヒトで自然に生じる遺伝的変異を調査した。およそ170,000人の個人の遺伝子を調査することによって、チームが一緒に調べられるとき、彼らが検査した15のHDLを上げている異型が心臓発作のリスクを低下させないということを発見したこと。患者または患者群がそれらのHDL濃度が上がる原因になるために何かする場合、あなたが心臓発作のそれらのリスクが下がると問題なく仮定することができると仮定されて」、言った上級著者Sekar Kathiresan、MGHの予防的心臓学のディレクター、ハーバード・メディカル・スクールの医学の準教授、そして、Broad研究所の准会員。「本研究は、基本的にそれに質問する。」
Kathiresanと彼の同僚が調査した変化の各々は、体がHDLを上げるかもしれない潜在的に異なった方法を反映する。所見は、本研究（それに患者検体をまとめるために研究者の国際的チームが関係する）で調査される遺伝子に対する発育薬が集団全体で心臓発作リスクを低下させることに効果的であると判明するかどうかについての有意の質問を起こす。
「我々の研究は、発達して、クリニックで薬を検査する前に疾患生物学を理解する際に、人間の遺伝情報の値を強調する」と、共著者Ｄ・アルトゥシュラー（MedicalのProgramとBroad研究所とMGHのハーバード・メディカル・スクール教授のPopulation Geneticsの責任者）が言った。「この種の研究は個人化された予測についてでない－むしろ、それは創薬の前に試験機序と治療的な仮説についてである。」
血液で、コレステロールはリポプロテインと呼ばれている粒子によって運ばれる。そして、それは異なる大きさと陰影で来る。これらは、HDLまたは高密度リポタンパク質（そして、LDL）を含むまたは低密度リポタンパク質。高いLDL（しばしば「悪玉コレステロール」と呼ばれている）と心臓発作とのよく周到な結合が、ある。研究（ヒトにおける遺伝病の研究とLDL受容体とコレステロール調節でのその役割の発見を含む）の数十年は、スタチンとして知られている救命薬の発現への道を開いた。本研究は、どんな合理的な疑いを越えてでも、人のLDL濃度を低下させる多くの異なる方法が心臓病のリスクを低下させることを示した。
LDLに結ばれる遺伝的変異の大規模な研究は暴露的だった、しかし、HDLに関するデータはそれほど明白でない。30年以上前、人間の疫学的研究は、心臓発作のために最初にHDLとリスクの間の関係を明らかにした：レベルがより高いほど、リスクはより低い。細胞とマウスの実験は、更に思想を裏づけて、それがそれが損傷をすることができるサイトからコレステロールを除去する可能性があるので、HDLが保護することを示唆する。
しかしながら、研究者が決定的に、主に2つの理由のために、HDL濃度を上げることが有益であるということを証明することは、難しかった。第一に、個人にはあまり低いHDLレベルがある人間の遺伝病の研究は、心臓発作への影響に関して、権威ある返事を得なかった。そして、第2に、特にHDL濃度を上昇させる薬が現在ないので、ヒトでそのような介入が心臓発作リスクを低下させるということを証明することは難しかった。
「疾患で追跡する血液、しかし、非常に少ない数だけでかなりの生物マーカーが実際にそうである多数が、ある原因となる、そして、直接、関与して」、言った本研究を完了してからBroadとMGHからペンシルベニア大学の助教授の職へ向かった最初の著者ベンジャミン・ボイト。「あなたが原因のおよび原因不明の生物マーカーを区別したい理由は、治療に対する意味のため、ある。」
調査するために、KathiresanはMGH（Broad研究所）からの同僚と、そして、向こうに協力した。そして、ボイトと共同第1の著者ジーナPelosoを含んだ。一緒に、研究者は援助のためにヒトゲノムに目を向けた。
個人は、概して各遺伝子の2部をゲノムに運び込む;小児が各親から継承するどのコピーが、基本的に、ランダムな決定（硬貨をはじくことのような）であるか。この現象（時々「メンデルのランダム化」と呼ばれている）は遺伝子、生物マーカーと疾患の関係を検定する強力な手段を提供する－無作為抽出臨床試験が新薬の効果を評価することができる方法と類似している。
この技術を使用して、研究者は人々 ― 特定の遺伝子異型を運ぶ人々とそうしない人々 ― の2つの群を調査する。十分に大群が調査されるとき、研究者が生物マーカーが実際に特定の形質か状態を生じるかどうかを目標にすることができて、関心の特異的な遺伝子異型または生物マーカーを除いて、両群はあらゆる因子の点で同様でなければならない。この方法を利用することによって、Kathiresanと彼のチームは、人のHDL濃度の上でダイヤルすることができる特定の遺伝子の異型が心臓発作を呈する可能性に影響を与えるかどうか調べた。
彼らが見つけたものは、驚くべきだった。内皮リパーゼと呼ばれている遺伝子の中に特定のバリエーションを運んだ個人には約6mg/dl上昇したHDLレベルがあった、または、10%－変化は約13%心臓発作リスクを低下させるのを予想した。しかしながら、これらの個人は、異型なしで人々と比較して心臓病のそれらのリスクの違いを示さなかった。
同様に、研究者はちょうど1でなく14の異なるHDLを上げている異型から成るパネルを特定した。彼らは人が ― 0から28にわたっている ― 運ぶ遺伝子異型のコピーの総数に基づく評価法を考案して、それから、そのスコアが心臓発作のリスクに関するものかどうか尋ねた。ここではまた、彼らは関連を見つけなかった。
Kathiresanは、予測因子 ― いわゆる生物マーカー ― が心臓発作を呈し続けている人の可能性を推定するのをとても助けることができるにつれて、これらの結果がHDL濃度の値を減弱させないと強調する。「我々はHDLが大きな生物マーカーであるということを知っている－それは将来心臓発作に襲われるより大きな危険で個人を同定することに全く役立つ」と、Kathiresanが言った。「しかし、我々はあなたが少しの機序によってもHDLを上げることが患者を助けると仮定することができないことを示した。おそらく、リスクを低下させることができる他の機序が存在する、しかし、我々はそれらを捜し続ける必要がある。」
「10年以上かかって、最高数億ドルもかかる。そして、薬を発見して、臨床試験を行う。が、大多数のそのような臨床試験は、有効性または毒性の不足のため失敗する」と、アルトゥシュラーが言った。「ヒトの遺伝学は創薬にそれだけの時間と金を使う前に基礎をなす治療的な仮説を評価することに有益なアプローチを提供する。そして、うまくいけば産業を資源を最も患者で安全かつ有効であると判明しそうである仮説に集中させる。」
Broad研究所からの他の検査誘因は、クリストファー・ニュートン-Cheh、キランMusunuru、ジェームズPirruccello、ポール・デ・バッカー、マーク・デーリー、キャンディス・グイドゥッチ、ノエル・バート、Aarti Surti、エレナ・ゴンザレス、ショーン・パースルとステーシー・ガブリエルを含む。
本研究は、国立衛生研究所、ウェルカムトラスト、欧州連合、イギリスの心臓財団とドイツ連邦教育と研究省によって資金を供給された。
学術誌参照：
- ベンジャミン・ボイトその他は、Plasma ＨＤＬコレステロールと心筋梗塞のリスクである：メンデルのランダム化検査。ランセット、2012;DOI：10.1016/S0140-6736(12)60312-2
Not All ‘Good Cholesterol’ Is ‘Good’: Raising HDL Not a Sure Route to Countering Heart Disease
ScienceDaily (May 16, 2012) — A new paper published online in The Lancet challenges the assumption that raising a person’s HDL — the so-called “good cholesterol” — will necessarily lower the risk of a heart attack. The new research underscores the value of using genetic approaches to test biological hypotheses about human disease prior to developing specific drugs. A team led by researchers from the Broad Institute and Massachusetts General Hospital (MGH) explored naturally occurring genetic variations in humans to test the connection between HDL levels and heart attack. By studying the genes of roughly 170,000 individuals, the team discovered that, when examined together, the 15 HDL-raising variants they tested do not reduce the risk of heart attack.”It’s been assumed that if a patient, or group of patients, did something to cause their HDL levels to go up, then you can safely assume that their risk of heart attack will go down,” said senior author Sekar Kathiresan, director of preventive cardiology at MGH, associate professor of medicine at Harvard Medical School, and an associate member of the Broad Institute. “This work fundamentally questions that.”
Each of the variants Kathiresan and his colleagues studied reflects potentially distinct ways the body might raise HDL. The findings raise significant questions about whether developing drugs against the genes explored in this study, which involves an international team of investigators to bring together patient samples, will prove effective in lowering heart attack risk across the population.
“Our study highlights the value of human genetic information in understanding disease biology prior to developing and testing drugs in the clinic,” said co-author David Altshuler, director of the Program in Medical and Population Genetics at the Broad Institute and a Harvard Medical School professor at MGH. “This kind of research is not about personalized prediction — rather, it’s about testing mechanisms and therapeutic hypotheses before drug discovery.”
In the blood, cholesterol is carried by particles called lipoproteins, which come in different sizes and densities. These include HDL, or high-density lipoprotein, and LDL, or low-density lipoprotein. There is a well-studied connection between elevated LDL, often called the “bad cholesterol,” and heart attack. Decades of research, including studies of genetic disorders in humans and the discovery of the LDL receptor and its role in cholesterol regulation, paved the way for the development of life-saving drugs known as statins. This work showed beyond any reasonable doubt that many different methods of reducing a person’s LDL levels lower the risk of heart disease.
Large-scale studies of genetic variation tied to LDL have been revealing, but the data on HDL are not so clear. More than 30 years ago, human epidemiological studies first revealed an association between HDL and risk for heart attack: the higher the levels, the lower the risk. Experiments in cells and mice further support the idea and suggest that HDL is protective because it may remove cholesterol from the sites where it can do damage.
However, it has been difficult for researchers to prove conclusively that raising HDL levels is beneficial, primarily for two reasons. First, studies of human genetic diseases where individuals have very low HDL levels have not yielded definitive answers as to the impact on heart attack. And second, because there are currently no drugs that specifically elevate HDL levels, it has been difficult to prove in humans that such an intervention will lower heart attack risk.
“There are many biomarkers measurable in the blood that track with disease but only a very small number are actually causal and directly participate,” said first author Benjamin Voight, who since completing this work has left the Broad and MGH for a position as an assistant professor at University of Pennsylvania. “The reason you want to distinguish between causal and non-causal biomarkers is because of the implications for therapy.”
To investigate, Kathiresan teamed up with colleagues from MGH, the Broad Institute, and beyond, including Voight and co-first author Gina Peloso. Together, the researchers looked to the human genome for help.
Individuals typically carry two copies of each gene in the genome; which copy a child will inherit from each parent is essentially a random decision, like flipping a coin. This phenomenon, sometimes called “Mendelian randomization,” provides a powerful means of testing connections between genes, biomarkers, and disease — similar to the way that randomized controlled clinical trials can evaluate the effectiveness of new drugs.
Using this technique, researchers study two groups of people — those who carry a particular gene variant, and those who do not. When sufficiently large groups are studied, both groups should be similar in every factor, except for the specific gene variant or biomarker of interest, allowing researchers to home in on whether the biomarker actually causes a particular trait or condition. By harnessing this method, Kathiresan and his team tested whether certain genetic variants that can dial up a person’s HDL levels impact the chances of developing heart attack.
What they found was surprising. Individuals who carried a particular variation in a gene called endothelial lipase had HDL levels that were elevated about 6mg/dl, or 10% — a change expected to decrease heart attack risk by about 13%. However, these individuals showed no difference in their risk of heart disease compared to people without the variant.
Similarly, the researchers identified a panel composed of not just one but 14 different HDL-raising variants. They devised a scoring system based on the total number of copies of the gene variants a person carries — ranging from 0 to 28 — and then asked whether that score relates to the risk of heart attack. Here also they uncovered no association.
Kathiresan emphasizes that these results do not diminish the value of HDL levels as a predictor — a so-called biomarker — that can help estimate the likelihood of a person going on to develop heart attack. “We know that HDL is a great biomarker — it’s quite useful in identifying individuals at higher risk of having a heart attack in the future,” said Kathiresan. “But we have shown that you cannot assume that raising HDL by any mechanism will help patients. Perhaps other mechanisms exist that can lower risk, but we will need to keep searching for them.”
“It takes a decade or more, and costs up to hundreds of millions of dollars, to discover a drug and carry out clinical trials. And yet, the vast majority of such clinical trials fail due to lack of efficacy or toxicities,” said Altshuler. “Human genetics offers a valuable approach to evaluating the underlying therapeutic hypothesis prior to spending so much time and money on drug discovery, hopefully allowing the industry to focus resources on hypotheses that are most likely to prove safe and effective in patients.”
Other study contributors from the Broad Institute include Christopher Newton-Cheh, Kiran Musunuru, James Pirruccello, Paul de Bakker, Mark Daly, Candace Guiducci, Noel Burtt, Aarti Surti, Elena Gonzalez, Shaun Purcell, and Stacey Gabriel.
This work was funded by the National Institutes of Health, The Wellcome Trust, European Union, British Heart Foundation and the German Federal Ministry of Education and Research.
Journal Reference:
- Benjamin Voight et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. The Lancet, 2012; DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2