ビタミンＣと癌－科学的な論争ではない。
癌治療としてのビタミンＣに関しては－混乱してはいけないのだが
本当の論争はいまだ起こってない。偽情報が続いており、人が論破している研究が実際に正しいのかどうかを慎重に、そして、責任をもって読むとき、
「知的な不正」が存在することが分かるだろう。
国立Academy Scienceは、製薬会社金を受け取らない科学的なところである。「選択的に、癌細胞を殺して」と国立Academy Scienceの刊行物に正式に発表されるこの物質をどんなものだと思いますか？
なんと興味深いものでしょう。

1978の９月Proc Natl Acad Sci U S A.;75の(9)：4538-42。
癌の支持療法の補足的なアスコルビン酸塩：末期のヒト癌の寿命の延長の再評価。
キャメロンE、ポーリングL.
要約
検査は、それらのルーチンの処置と1000の一部が対照（アスコルビン酸塩を除いて同じ治療を受けた類似の患者）にマッチしたので、通常10g/日、補足的なアスコルビン酸塩を与えられた100人の末期のがん患者の寿命でできていた。患者の2つのセットは、我々の初期の研究［キャメロン、E.及びポーリング、L.（1976）会報全米科学アカデミー米国73、3685-3689］で使用されるそれらと部分的に同様だった。試験は、アスコルビン酸塩治療をうけている患者とマッチされた対照が「処置不能の」患者の同じ集団の代表的な部分母集団であることを確認する。寿命は、「非」「処理可能」の日付からだけでなく結局末期に達した癌のための第1の病院出席の正確に既知の日付からも測定された。アスコルビン酸塩治療をうけている患者が、平均生存時間を対照のそれより約300日大きくするとわかった。寿命は、非処理可能の日付の1年を超える後に、アスコルビン酸塩治療をうけている患者の22%、そして、対照の0.4%観察された。これらの22例のアスコルビン酸塩治療患者の平均生存時間は、明らかにターミナルのステージに達した後の2.4年である;3.5年の非処理可能の後の平均生存時間で、アスコルビン酸塩治療をうけている患者のうちの8例は、まだ生存している。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/279931

ここでは、追従することは、ポーリング博士の仕事を論破するつもりになっている論文である。
N Engl J Med。1985の1月17日;312の(3)：137-41。
高用量ビタミンＣ対先の化学療法がなかった進行癌患者の治療のプラセボ。無作為二重盲検比較。
Moertel CG、フレミングTR、Creagan ET、ルービンJ、オコンネルMJ、エームズMM。
要約
高用量ビタミンＣが進行癌（特に先の化学療法がなかった患者）患者の治療で有益であると主張された。二重盲検試験では、100例の進行した結腸直腸癌患者は、いずれの高用量ビタミンＣ（1日10g）またはプラセボでのも治療に無作為割付けされた。全体として、微小症状で、これらの患者は、非常に良好な一般状態にあった。誰も、細胞毒でいかなる前治療も受けなかった。ビタミンＣ療法は、どちらに関してもプラセボ療法に勝る利点に治療と疾患進行または患者生存の始まりの間を示さなかった。かなりの疾患患者の間で、誰も客観的な改善を呈しなかった。これと我々の以前の無作為試験を基礎として、患者が先の化学療法を有したかどうかに関係なく、高用量ビタミンＣ療法が進行した悪性疾患に対して効果的でないと結論されることができる。
反証： ライナス・ポーリングの研究（それは癌を治療すると主張した）は、両方の経口AND INTRAVENOUSビタミンＣを含んだ。科学的に話して、本研究がポーリングの研究を拒否することができなかったようにそれが最初の検査を複製しなかったように、本研究は経口ビタミンＣだけを使用した。

9月20日Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102の(38)：13604-9。9月12日Epub 2005。
薬理的なアスコルビン酸濃度は、選択的に癌細胞を殺す：過酸化水素を組織に届けるプロドラッグとしての動き。

チェンQ、Espey MG、クリシュナMC、ミッチェルJB、Corpe CP、Buettner GR、Shacter E、レヴァインM。

ソース
分子および臨床栄養断片、国立糖尿病と消化および腎臓疾患研究所、国立衛生研究所、ベセズダ、MD 20892、米国。

要約
人間の薬物動態データは、薬理的な集中のi.v.アスコルビン酸（アスコルビン酸塩）には癌治療での予期しない役割があることができたことを示す。ここの我々の目的はアスコルビン酸塩が選択的に、そして、その場合は癌細胞を殺すかどうか調べることになっていた。そして、臨床的に関連した状況を使用して機序を決定した。10の癌と4つの正常な細胞型の細胞死は、1時間の暴露量を用いて測定された。正常な細胞は20mMのアスコルビン酸塩に影響を受けなかったが、5本の癌線は<4mM（集中容易に達成可能なi.v.）のEC（50）値を持った。ヒト・リンパ腫細胞は、機序について述べるために、アスコルビン酸塩（0.5mMのEC（50））と適合性にそれらの感度のため、詳細に調査された。細胞外であるが、細胞内でないアスコルビン酸塩は細胞死を媒介した。そして、それはアポトーシスと核濃縮/壊死によって起こった。細胞死は金属キレート化剤から独立していたおよび、H(2)O(2)形成に、全く依存していた。H(2)O(2)がアスコルビン酸塩治療によって発生したとき、細胞に加えられるH(2)O(2)からの細胞死は見つかってそれと同一だった。H(2)O(2)世代は、アスコルビン酸塩濃度、潜伏時代と0.5-10%の血清の存在に依存していて、アスコルビン酸塩急進的な形成との線形関係を示した。媒体へのアスコルビン酸塩追加がH(2)O(2)を生成したにもかかわらず、血液へのアスコルビン酸塩追加は検出可能なH(2)O(2)と痕跡検出可能なアスコルビン酸塩基だけを生成しなかった。まとめると、これらのデータはi.v.投与だけによって成し遂げられる集中のアスコルビン酸塩がH(2)O(2)の形成のためのプロドラッグである可能性があることを示す、そして、その血液は組織に対するプロドラッグの送達系でありえる。これらの所見には癌治療でi.v.アスコルビン酸に信頼性を与えて、H(2)O(2)が有益である可能性がある感染症の治療への予想外の含みがある。 9月20日Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102の(38)：13604-9。9月12日Epub 2005。 薬理的なアスコルビン酸濃度は、選択的に癌細胞を殺す：過酸化水素を組織に届けるプロドラッグとしての動き。 チェンQ、Espey MG、クリシュナMC、ミッチェルJB、Corpe CP、Buettner GR、Shacter E、レヴァインM。 ソース 分子および臨床栄養断片、国立糖尿病と消化および腎臓疾患研究所、国立衛生研究所、ベセズダ、MD 20892、米国。 要約 人間の薬物動態データは、薬理的な集中のi.v.アスコルビン酸（アスコルビン酸塩）には癌治療での予期しない役割があることができたことを示す。ここの我々の目的はアスコルビン酸塩が選択的に、そして、その場合は癌細胞を殺すかどうか調べることになっていた。そして、臨床的に関連した状況を使用して機序を決定した。10の癌と4つの正常な細胞型の細胞死は、1時間の暴露量を用いて測定された。正常な細胞は20mMのアスコルビン酸塩に影響を受けなかったが、5本の癌線は<4mM（集中容易に達成可能なi.v.）のEC（50）値を持った。ヒト・リンパ腫細胞は、機序について述べるために、アスコルビン酸塩（0.5mMのEC（50））と適合性にそれらの感度のため、詳細に調査された。細胞外であるが、細胞内でないアスコルビン酸塩は細胞死を媒介した。そして、それはアポトーシスと核濃縮/壊死によって起こった。細胞死は金属キレート化剤から独立していたおよび、H(2)O(2)形成に、全く依存していた。H(2)O(2)がアスコルビン酸塩治療によって発生したとき、細胞に加えられるH(2)O(2)からの細胞死は見つかってそれと同一だった。H(2)O(2)世代は、アスコルビン酸塩濃度、潜伏時代と0.5-10%の血清の存在に依存していて、アスコルビン酸塩急進的な形成との線形関係を示した。媒体へのアスコルビン酸塩追加がH(2)O(2)を生成したにもかかわらず、血液へのアスコルビン酸塩追加は検出可能なH(2)O(2)と痕跡検出可能なアスコルビン酸塩基だけを生成しなかった。まとめると、これらのデータはi.v.投与だけによって成し遂げられる集中のアスコルビン酸塩がH(2)O(2)の形成のためのプロドラッグである可能性があることを示す、そして、その血液は組織に対するプロドラッグの送達系でありえる。これらの所見には癌治療でi.v.アスコルビン酸に信頼性を与えて、H(2)O(2)が有益である可能性がある感染症の治療への予想外の含みがある。 ""` 8月12日Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105の(32)：11105-9。8月4日Epub 2008。 アスコルビン酸塩の薬理的な量は、酸化促進剤として作用して、マウスで積極的な腫瘍異種移植片の成長を減少させる。 チェンQ、Espey MG、Sun AY、Pooput C、カークkl、クリシュナMC、Khosh DB、Drisko J、レヴァインM。 ソース 生物有機化学化学、国立糖尿病と消化および腎臓疾患研究所と放射線生物学支店の検査室、国立癌研究所、国立衛生研究所、ベセズダ、MD 20892、米国。 要約 アスコルビン酸は、一般に、酸化防止剤と考えられている必須栄養素である。この研究において、我々は薬理的な集中のアスコルビン酸塩が酸化促進剤であることを示した。そして、正常な細胞に悪影響を与えることなく生体外で種々の癌細胞の方へ過酸化水素に依存する細胞毒性を生成した。生体内でこの動きを検査するために、正常な口頭の厳しい制御は、非経口アスコルビン酸塩投与によって無視された。グリア芽細胞腫異種移植片を運んでいるマウスにおけるリアルタイム微小透析サンプリングは、生産されるアスコルビン酸塩の一つの薬理的な量が以外血中で腫瘍の間質液の中で選択的にアスコルビン酸塩基と過酸化水素形成でないのを継続することを示した。さらに、有意に減少した成長が卵巣の（P<0.005）ものの値する日々の薬理的なアスコルビン酸塩治療の療法∥膵臓の（P<0.05）、そして、腫瘍がマウスで確立したグリア芽細胞腫（P<0.001）。同程度の薬理的な濃度は、静注でアスコルビン酸塩を与えられるヒトにおいて、直ちに成し遂げられた。これらのデータは、プロドラッグとしてのアスコルビン酸塩が予後不良と限られた治療的なオプションで癌で有益性を持つ可能性があることを示唆する。 """` 11月10日Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;117の(1)：70-5。 非特異性腟炎の処置のビタミンＣ膣錠の有効性と安全性。無作為の、二重盲検、プラセボ対照検査。 小ペーターゼン、マニァーニP. ソース 婦人科Infectiology、婦人科大学クリニック、Hugstetter Strasse 55、フライブルグD-79106、ドイツの地域。 要約 これは、非特異性腟炎で苦しんでいる患者で日に一度与えられるビタミンC膣錠（250mg）の有効性と安全性を評価する無作為の、二重盲検プラセボ対照検査であった。本研究の全長は、6日の治療相を含む20日であった。4つの特異的症状中少なくとも3つ時までに評価されるにつれて、初期エンドポイントは治療の終わりの1と2週後に非特異性腟炎の2つのグループの存在であった：退院、生臭い匂い、膣のpH >/= 4.7、そして、手掛かり細胞のうち存在。第２のエンドポイントは、個々の症状と徴候（報告される上記）と掻痒症（熱、重複感染、膣垢の微細な所見と膣鏡検査）であった。
患者：
18歳以上の100人の女性患者と非特異性腟炎からの苦痛は、それらのインフォームドコンセントをした後に、本研究に含まれた。50は、プラセボに実薬治療と50までランダム化された。7例の患者（ビタミンCグループの3とプラセボ群における4）は、追跡不能で、治療期間を完了しなかった。活性基の2例の患者は、プロトコル偏向（18年下で、それぞれ、ＨＩＶ陽性で経年処理を行いなさい）を示した。実態的人口統計学、既往歴とベースライン臨床像のために相当する2つの群は、起こった。
結果：
4つの主要な症状のクラスタ分析は、活性基とプラセボ群間の統計学的に有意の差を示した;有意により多くの患者は、ビタミンC錠剤（14.0%）で治療される患者と比較して、プラセボ（35.7%）の後で、非特異性腟炎にまだ影響を受けた。意味がある第２の変数は、膣垢の鏡検を参照して、ビタミンC処置群で傾向を有効性に対してサポートした。手掛かり細胞は、本剤で、そして、プラセボの53%の患者で治療される79%の患者で消えた。同様に、それぞれ、乳酸菌が79.1と53.3%で再び現れる間、それぞれ、バクテリアは77と54%で消えた。膣のpH値は、両群（pHをもつ被験者の頻度率以外の）で、有意に減少した>/=薬中断の1週後に測定されるにつれて4.7有意にそうであったより小さいプラセボ群（38.6%）におけるよりビタミンCグループ（16.3%）で。有害事象は、4例の患者（プラセボ（掻痒症、膀胱炎）の2とビタミンC（2つのカンジダ症）に関する2）に起こった。
"""
5月22日Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104の(21)：8749-54。5月14日Epub 2007。
薬理的な集中のアスコルビン酸塩は、生体内で細胞外液で選択的にアスコルビン酸塩基と過酸化水素を生成する。
チェンQ、Espey MG、Sun AY、風下のJH、クリシュナMC、Shacter E、Choykeプレース、Pooput C、カークkl、Buettner GR、レヴァインM。
ソース
分子および臨床栄養断片、国立糖尿病と消化および腎臓疾患研究所、国立衛生研究所、ベセズダ、MD 20892、米国。
要約
アスコルビン酸塩（アスコルビン酸、ビタミンＣ）は、i.v.投与によって容易にヒトにおいて成し遂げられる薬理的な集中で、選択的に正常な細胞でなく若干の癌細胞を殺す。我々は、薬理的なアスコルビン酸塩が根本的な（Asc（*-））アスコルビン酸塩と血液と比較して細胞外間隙のH(2)O(2)の優先不変の形成のためのプロドラッグであることを提案した。ここでは、我々は生体内でこの仮説を検証する。ラットは、典型的人間の薬理的な服用（体重1グラムにつき約0.25-0.5mg）の投与された非経口投与薬（i.v.またはi.p.）または経口アスコルビン酸塩であった。送り状価格の投入の後、血液と細胞外液の50-100のmicroMのアスコルビン酸塩ベースライン集中は、>8mMのピークまで増加した。腹腔内注射の後、ピークは両方の液で3mMに近づいた。胃管による強制栄養によって、同じ服用は、両方の液で<150のmicroMのアスコルビン酸塩集中をもたらした。血中で、EPRで測定されるAsc（*-）集中は、>8mM、経口投与と常に<非経口投与（対応するアスコルビン酸塩濃度があった時さえ）による50nMで検知されなかった。非経口投薬の後、細胞外液のAsc（*-）集中は、血中のそれらより高い12倍に対する4-であって、250nMと同程度高くて、アスコルビン酸塩濃度の機能であった。合成されたプローブ過酸化キサントンを用いて、細胞外液のH(2)O(2)は、アスコルビン酸塩の非経口投与と細胞外液のAsc（*-）集中が100nMを上回った時だけの後、検出された。データは、薬理的なアスコルビン酸塩が血液でなくAsc（*-）の優先不変の形成と細胞外間隙のH(2)O(2)のためのプロドラッグであることを示す。これらのデータは、基礎を癌と感染症の酸化促進剤治療薬として薬理的なアスコルビン酸塩を追求するために提供する。 "` Adv Nutr。2011の3月;2つの(2)：78-88。3月10日Epub 2011。 ビタミンＣ：集中機能アプローチは、薬理学と治療的な発見を得る。 レヴァインM、Padayatty SJ、Espey MG。 ソース 分子および臨床栄養断片、消化器疾患支店、国立糖尿病と消化および腎臓疾患研究所、国立衛生研究所、ベセズダ、20892-1372 MD、米国。MarkL@mail.nih.gov。 要約 ビタミンＣ（アスコルビン酸塩）への集中機能アプローチは、新しい生理学と薬学発見を得た。ヒトで可能な限りのビタミンＣ濃度の範囲を測定するために、薬物動態学科は実施された。彼らは、ビタミンＣが経口的に摂取されるとき、血漿と組織中濃度が健常なヒトで少なくとも3つの機序によって厳しく制御されることを示した：吸収、組織蓄積と腎臓再吸収。第4の機序（利用の率）は、疾患で重要である可能性がある。食品で見つかる摂取された総計で、ビタミンＣ血漿中濃度は、100のμmol/Lを上回らない。最大限許容的な服用に近づいているサプルメントでさえ、アスコルビン酸塩血漿中濃度は、常に<250のμmol/Lとしばしば<150のμmol/Lである。対照的に、アスコルビン酸塩が射出されるi.v.であるとき、過剰なアスコルビン酸塩が糸球体濾過と腎排泄によって除去されるまで、厳しい制御は無視される。i.v.注入で、25-30mmol/lの薬理的なアスコルビン酸塩濃度は、問題なく成し遂げられる。薬理的なアスコルビン酸塩は過酸化水素（H(2)O(2)）構造のためのプロドラッグとして作用することができる。そして、それは200のμmol/Lと同程度高い集中で細胞外液に至ることができる。薬理的なアスコルビン酸塩は癌細胞の方へ細胞毒性を引き出すことができて、実験的なネズミ・モデルで腫瘍の成長を遅らせることができる。薬理的なアスコルビン酸塩の結果は疾患（例えば癌と感染症）で更に検討されなければならない。そして、それはH(2)O(2)を経て活性酸素種の生成に応じる可能性がある。 HERE ARE THE NEGATIVE STUDIESと理由の理由は、反証である。 N Engl J Med。1985の1月17日;312の(3)：137-41。 高用量ビタミンＣ対先の化学療法がなかった進行癌患者の治療のプラセボ。無作為二重盲検比較。 Moertel CG、フレミングTR、Creagan ET、ルービンJ、オコンネルMJ、エームズMM。 要約 高用量ビタミンＣが進行癌（特に先の化学療法がなかった患者）患者の治療で有益であると主張された。二重盲検試験では、100例の進行した結腸直腸癌患者は、いずれの高用量ビタミンＣ（1日10g）またはプラセボでのも治療に無作為割付けされた。全体として、微小症状で、これらの患者は、非常に良好な一般状態にあった。誰も、細胞毒でいかなる前治療も受けなかった。ビタミンＣ療法は、どちらに関してもプラセボ療法に勝る利点に治療と疾患進行または患者生存の始まりの間を示さなかった。かなりの疾患患者の間で、誰も客観的な改善を呈しなかった。これと我々の以前の無作為試験を基礎として、患者が先の化学療法を有したかどうかに関係なく、高用量ビタミンＣ療法が進行した悪性疾患に対して効果的でないと結論されることができる。 反証： ライナス・ポーリングの研究（それは癌を治療すると主張した）は、両方の経口AND INTRAVENOUSビタミンＣを含んだ。科学的に話して、本研究がポーリングの研究を拒否することができなかったようにそれが最初の検査を複製しなかったように、本研究は経口ビタミンＣだけを使用した。 - N Engl J Med。1979の9月27日;301の(13)：687-90。 進行癌患者のためになることの高用量ビタミンＣ（アスコルビン酸）療法の不履行。対照設定試験。 Creagan ET、Moertel CG、O'Fallon Jr、シャッツAJ、オコンネルMJ、ルービンJ、Frytak S. 要約 150例の進行癌患者は、症状と生存に関して高用量ビタミンＣの効果を評価するために、制御された二重盲検試験に参加した。患者は、ランダムに、ビタミンＣ（１日10g）を受けた群と同等に風味をつけたラクトース・プラセボを受けたものに分けられた。60例のevaluableな患者はビタミンＣを受けた、そして、63はプラセボを受けた。両群は、年齢、性、原発腫瘍の部位、パフォーマンス・スコア、腫瘍等級と以前の化学療法の点で同様だった。2つの群は、症状、パフォーマンス状態、食欲または体重の変化のこれといった違いを示さなかった。すべての患者の生存期間の中央値は約7週であった、そして、生存曲線は基本的に重複した。この選択された患者群において、我々は高用量ビタミンＣ治療の治療的な有益性を示すことができなかった。 Vitamin C and Cancer – no scientific controversy remains. Posted by Brad Weeks, MD on November 11, 2012 Dr. Weeks’ Comment: Vitamin C as an adjunctive treatment for cancer – don’t be confused; no real controversy remains. Dis-information persists, but when one carefully and responsibly reads to determine if the refuting studies actually replicated the study it was trying to refute, you see the intellectual dishonesty. The Proceedings of National Academy Science is a scientific publication which accepts no drug company money. What other agent can you name which “selectively kills cancer cells” and is published in the Proceedings of National Academy Science? “Selective killing of cancer cells”… interested? Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Sep;75(9):4538-42. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Cameron E, Pauling L. Abstract A study has been made of the survival times of 100 terminal cancer patients who were given supplemental ascorbate, usually 10 g/day, as part of their routine management and 1000 matched controls, similar patients who had received the same treatment except for the ascorbate. The two sets of patients were in part the same as those used in our earlier study [Cameron, E. & Pauling, L. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 3685-3689]. Tests confirm that the ascorbate-treated patients and the matched controls are representative subpopulations of the same population of “untreatable” patients. Survival times were measured not only from the date of “untreatability” but also from the precisely known date of first hospital attendance for the cancer that eventually reached the terminal stage. The ascorbate-treated patients were found to have a mean survival time about 300 days greater than that of the controls. Survival times greater than 1 yr after the date of untreatability were observed for 22% of the ascorbate-treated patients and for 0.4% of the controls. The mean survival time of these 22 ascorbate-treated patients is 2.4 yr after reaching the apparently terminal stage; 8 of the ascorbate-treated patients are still alive, with a mean survival time after untreatability of 3.5 yr. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/279931 Here what follows is the article intending to refute Dr. Pauling’s work. N Engl J Med. 1985 Jan 17;312(3):137-41. High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Abstract It has been claimed that high-dose vitamin C is beneficial in the treatment of patients with advanced cancer, especially patients who have had no prior chemotherapy. In a double-blind study 100 patients with advanced colorectal cancer were randomly assigned to treatment with either high-dose vitamin C (10 g daily) or placebo. Overall, these patients were in very good general condition, with minimal symptoms. None had received any previous treatment with cytotoxic drugs. Vitamin C therapy showed no advantage over placebo therapy with regard to either the interval between the beginning of treatment and disease progression or patient survival. Among patients with measurable disease, none had objective improvement. On the basis of this and our previous randomized study, it can be concluded that high-dose vitamin C therapy is not effective against advanced malignant disease regardless of whether the patient has had any prior chemotherapy. REFUTATION: Linus Pauling’s study, which claimed to cure cancer, included both oral AND INTRAVENOUS vitamin C. This study used only oral vitamin C so it did not replicate the original study so, scientifically speaking, this study could not refuse Pauling’s study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 20;102(38):13604-9. Epub 2005 Sep 12. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Source Molecular and Clinical Nutrition Section, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Abstract Human pharmacokinetics data indicate that i.v. ascorbic acid (ascorbate) in pharmacologic concentrations could have an unanticipated role in cancer treatment. Our goals here were to test whether ascorbate killed cancer cells selectively, and if so, to determine mechanisms, using clinically relevant conditions. Cell death in 10 cancer and 4 normal cell types was measured by using 1-h exposures. Normal cells were unaffected by 20 mM ascorbate, whereas 5 cancer lines had EC(50) values of <4 mM, a concentration easily achievable i.v. Human lymphoma cells were studied in detail because of their sensitivity to ascorbate (EC(50) of 0.5 mM) and suitability for addressing mechanisms. Extracellular but not intracellular ascorbate mediated cell death, which occurred by apoptosis and pyknosis/necrosis. Cell death was independent of metal chelators and absolutely dependent on H(2)O(2) formation. Cell death from H(2)O(2) added to cells was identical to that found when H(2)O(2) was generated by ascorbate treatment. H(2)O(2) generation was dependent on ascorbate concentration, incubation time, and the presence of 0.5-10% serum, and displayed a linear relationship with ascorbate radical formation. Although ascorbate addition to medium generated H(2)O(2), ascorbate addition to blood generated no detectable H(2)O(2) and only trace detectable ascorbate radical. Taken together, these data indicate that ascorbate at concentrations achieved only by i.v. administration may be a pro-drug for formation of H(2)O(2), and that blood can be a delivery system of the pro-drug to tissues. These findings give plausibility to i.v. ascorbic acid in cancer treatment, and have unexpected implications for treatment of infections where H(2)O(2) may be beneficial. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 20;102(38):13604-9. Epub 2005 Sep 12. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Source Molecular and Clinical Nutrition Section, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Abstract Human pharmacokinetics data indicate that i.v. ascorbic acid (ascorbate) in pharmacologic concentrations could have an unanticipated role in cancer treatment. Our goals here were to test whether ascorbate killed cancer cells selectively, and if so, to determine mechanisms, using clinically relevant conditions. Cell death in 10 cancer and 4 normal cell types was measured by using 1-h exposures. Normal cells were unaffected by 20 mM ascorbate, whereas 5 cancer lines had EC(50) values of <4 mM, a concentration easily achievable i.v. Human lymphoma cells were studied in detail because of their sensitivity to ascorbate (EC(50) of 0.5 mM) and suitability for addressing mechanisms. Extracellular but not intracellular ascorbate mediated cell death, which occurred by apoptosis and pyknosis/necrosis. Cell death was independent of metal chelators and absolutely dependent on H(2)O(2) formation. Cell death from H(2)O(2) added to cells was identical to that found when H(2)O(2) was generated by ascorbate treatment. H(2)O(2) generation was dependent on ascorbate concentration, incubation time, and the presence of 0.5-10% serum, and displayed a linear relationship with ascorbate radical formation. Although ascorbate addition to medium generated H(2)O(2), ascorbate addition to blood generated no detectable H(2)O(2) and only trace detectable ascorbate radical. Taken together, these data indicate that ascorbate at concentrations achieved only by i.v. administration may be a pro-drug for formation of H(2)O(2), and that blood can be a delivery system of the pro-drug to tissues. These findings give plausibility to i.v. ascorbic acid in cancer treatment, and have unexpected implications for treatment of infections where H(2)O(2) may be beneficial. ““` Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug 12;105(32):11105-9. Epub 2008 Aug 4. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Source Laboratory of Bioorganic Chemistry, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, and Radiation Biology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Abstract Ascorbic acid is an essential nutrient commonly regarded as an antioxidant. In this study, we showed that ascorbate at pharmacologic concentrations was a prooxidant, generating hydrogen-peroxide-dependent cytotoxicity toward a variety of cancer cells in vitro without adversely affecting normal cells. To test this action in vivo, normal oral tight control was bypassed by parenteral ascorbate administration. Real-time microdialysis sampling in mice bearing glioblastoma xenografts showed that a single pharmacologic dose of ascorbate produced sustained ascorbate radical and hydrogen peroxide formation selectively within interstitial fluids of tumors but not in blood. Moreover, a regimen of daily pharmacologic ascorbate treatment significantly decreased growth rates of ovarian (P < 0.005), pancreatic (P < 0.05), and glioblastoma (P < 0.001) tumors established in mice. Similar pharmacologic concentrations were readily achieved in humans given ascorbate intravenously. These data suggest that ascorbate as a prodrug may have benefits in cancers with poor prognosis and limited therapeutic options. “““` Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Nov 10;117(1):70-5. Efficacy and safety of vitamin C vaginal tablets in the treatment of non-specific vaginitis. A randomised, double blind, placebo-controlled study. Petersen EE, Magnani P. Source Section of Gynaecological Infectiology, Gynaecological University Clinic, Hugstetter Strasse 55, Freiburg D-79106, Germany. Abstract This was a randomised, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of Vitamin C vaginal tablets (250 mg) given once a day in patients suffering from non-specific vaginitis. The total length of the study was 20 days, including a treatment phase of 6 days. The primary end-point was the presence in the two groups of non-specific vaginitis 1 and 2 weeks after the end of treatment, as assessed by at least 3 out of the 4 characteristic symptoms: discharge, fishy odour, vaginal pH >/= 4.7, and presence of clue cells. Secondary end-points were the individual symptoms and signs, above reported, and pruritus, fever, superinfections, microscopic findings on vaginal smear, and colposcopy.
PATIENTS:
One hundred female patients aged 18 years or older and suffering from non-specific vaginitis were included in the study after giving their informed consent. Fifty were randomised to the active treatment and 50 to placebo. Seven patients, three in the Vitamin C group and four in the placebo group, were lost to follow-up and did not complete the treatment period. Two patients in the active group showed protocol deviations (age under 18 years and HIV-positive, respectively). The two groups resulted comparable for demographics, history and baseline clinical picture.
RESULTS:
A cluster analysis of the four main symptoms showed a statistically significant difference between the active group and the placebo group; significantly more patients were still affected by non-specific vaginitis after placebo (35.7%) compared to patients treated with Vitamin C tablets (14.0%). The meaningful secondary variable, referring to the microscopic examination of vaginal smear, supported the trend for efficacy in the Vitamin C treated group. The clue cells disappeared in 79% of patients treated with the drug and in 53% of patients on placebo. Similarly, bacteria disappeared in 77 and 54%, respectively, while lactobacilli reappeared in 79.1 and 53.3%, respectively. Vaginal pH values decreased significantly in both groups, but the frequency rate of subjects with pH >/= 4.7, as measured 1 week after the drug discontinuation, was significantly lesser in the Vitamin C group (16.3%) than in the placebo group (38.6%). Adverse events occurred in four patients, two on placebo (pruritus, cystitis) and two on Vitamin C (two candidiasis).
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Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 22;104(21):8749-54. Epub 2007 May 14.
Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo.
Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M.
Source
Molecular and Clinical Nutrition Section, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
Abstract
Ascorbate (ascorbic acid, vitamin C), in pharmacologic concentrations easily achieved in humans by i.v. administration, selectively kills some cancer cells but not normal cells. We proposed that pharmacologic ascorbate is a prodrug for preferential steady-state formation of ascorbate radical (Asc(*-)) and H(2)O(2) in the extracellular space compared with blood. Here we test this hypothesis in vivo. Rats were administered parenteral (i.v. or i.p.) or oral ascorbate in typical human pharmacologic doses ( approximately 0.25-0.5 mg per gram of body weight). After i.v. injection, ascorbate baseline concentrations of 50-100 microM in blood and extracellular fluid increased to peaks of >8 mM. After i.p. injection, peaks approached 3 mM in both fluids. By gavage, the same doses produced ascorbate concentrations of <150 microM in both fluids. In blood, Asc(*-) concentrations measured by EPR were undetectable with oral administration and always <50 nM with parenteral administration, even when corresponding ascorbate concentrations were >8 mM. After parenteral dosing, Asc(*-) concentrations in extracellular fluid were 4- to 12-fold higher than those in blood, were as high as 250 nM, and were a function of ascorbate concentrations. By using the synthesized probe peroxyxanthone, H(2)O(2) in extracellular fluid was detected only after parenteral administration of ascorbate and when Asc(*-) concentrations in extracellular fluid exceeded 100 nM. The data show that pharmacologic ascorbate is a prodrug for preferential steady-state formation of Asc(*-) and H(2)O(2) in the extracellular space but not blood. These data provide a foundation for pursuing pharmacologic ascorbate as a prooxidant therapeutic agent in cancer and infections.

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Adv Nutr. 2011 Mar;2(2):78-88. Epub 2011 Mar 10.
Vitamin C: a concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries.
Levine M, Padayatty SJ, Espey MG.
Source
Molecular and Clinical Nutrition Section, Digestive Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892-1372, USA. MarkL@mail.nih.gov.
Abstract
A concentration-function approach to vitamin C (ascorbate) has yielded new physiology and pharmacology discoveries. To determine the range of vitamin C concentrations possible in humans, pharmacokinetics studies were conducted. They showed that when vitamin C is ingested by mouth, plasma and tissue concentrations are tightly controlled by at least 3 mechanisms in healthy humans: absorption, tissue accumulation, and renal reabsorption. A 4th mechanism, rate of utilization, may be important in disease. With ingested amounts found in foods, vitamin C plasma concentrations do not exceed 100 μmol/L. Even with supplementation approaching maximally tolerated doses, ascorbate plasma concentrations are always <250 μmol/L and frequently <150 μmol/L. By contrast, when ascorbate is i.v. injected, tight control is bypassed until excess ascorbate is eliminated by glomerular filtration and renal excretion. With i.v. infusion, pharmacologic ascorbate concentrations of 25-30 mmol/L are safely achieved. Pharmacologic ascorbate can act as a pro-drug for hydrogen peroxide (H(2)O(2)) formation, which can lead to extracellular fluid at concentrations as high as 200 μmol/L. Pharmacologic ascorbate can elicit cytotoxicity toward cancer cells and slow the growth of tumors in experimental murine models. The effects of pharmacologic ascorbate should be further studied in diseases, such as cancer and infections, which may respond to generation of reactive oxygen species via H(2)O(2). HERE ARE THE NEGATIVE STUDIES and the reason’s why the refutations. N Engl J Med. 1985 Jan 17;312(3):137-41. High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Abstract It has been claimed that high-dose vitamin C is beneficial in the treatment of patients with advanced cancer, especially patients who have had no prior chemotherapy. In a double-blind study 100 patients with advanced colorectal cancer were randomly assigned to treatment with either high-dose vitamin C (10 g daily) or placebo. Overall, these patients were in very good general condition, with minimal symptoms. None had received any previous treatment with cytotoxic drugs. Vitamin C therapy showed no advantage over placebo therapy with regard to either the interval between the beginning of treatment and disease progression or patient survival. Among patients with measurable disease, none had objective improvement. On the basis of this and our previous randomized study, it can be concluded that high-dose vitamin C therapy is not effective against advanced malignant disease regardless of whether the patient has had any prior chemotherapy. REFUTATION: Linus Pauling’s study, which claimed to cure cancer, included both oral AND INTRAVENOUS vitamin C. This study used only oral vitamin C so it did not replicate the original study so, scientifically speaking, this study could not refuse Pauling’s study. — N Engl J Med. 1979 Sep 27;301(13):687-90. Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Abstract One hundred and fifty patients with advanced cancer participated in a controlled double-blind study to evaluate the effects of high-dose vitamin C on symptoms and survival. Patients were divided randomly into a group that received vitamin C (10 g per day) and one that received a comparably flavored lactose placebo. Sixty evaluable patients received vitamin C and 63 received a placebo. Both groups were similar in age, sex, site of primary tumor, performance score, tumor grade and previous chemotherapy. The two groups showed no appreciable difference in changes in symptoms, performance status, appetite or weight. The median survival for all patients was about seven weeks, and the survival curves essentially overlapped. In this selected group of patients, we were unable to show a therapeutic benefit of high-dose vitamin C treatment.