IPT療法と科学
私がIPT療法を知ったのは２００９年のことだった。ドンスバック博士からその講習を受けることが出来ると聞いて東京へ出かけた。その後アメリカ人の医師が書いたIPTに関する著作を読み、実際に臨床で患者に治療を行った。
その結果、この治療法は良いと感じている。そして、今年IPT療法の国際学会に参加してきた。どうしてIPTが優れている治療法なのかは簡単明瞭だ。
まず抗がん剤の使用量が格段に少ない。そして、がん細胞だけにまるで標的を攻撃するかのように抗がん剤が効いて行くのだ。それはインスリンホルモンの働きで、細胞膜の透過性が向上するためである。
こういった有益であり副作用のほぼない、非常にすくﾆｱ治療法が患者さんに多く行われることを願うばかりである。
インシュリン相乗作用療法（IPT）のそのアプリケーションに関するインシュリンの生理学と臨床薬理学
スティーブン・エヤー博士によって
ホルモン・インシュリンは、多数の異なる種類の細胞に異なる物質（特にブドウ糖）の膜内外輸送に影響を及ぼす動きを持つと認められる。インシュリンは、5808の分子量による大きなポリペプチド分子である。それはA鎖とB鎖から成る。そして、2つのジスルフィド架橋のそばに一緒に接続される。ホルモンは膵臓のベータ細胞で作られる、そして、血流へのその分泌のための刺激は血糖濃度の上昇である。肝臓に及ぼすその作用、脂肪組織と骨格筋の全てはとても詳しくよく見られた、そして、インシュリンもちょうどこれらの三つに加えて多種多様な組織に影響を及ぼすと現在認められる。(1)
ブドウ糖の膜輸送は別として、インシュリンも若干のアミノ酸、若干の脂肪酸、カリウム、マグネシウムと特定の他の単糖の輸送を調整する。さらにまた、それは細胞構造（エネルギー店）で、そして、多くの細胞機能の調節で使われる細胞で、巨大分子の形成を媒介する。それは、グリコゲン分解、脂質生成、プロテオ発生と核酸合成を刺激する。それも、ブドウ糖酸化とマグネシウムを活性化されたナトリウム・カリウムATPアーゼ活性を増加させる。(1)
すべてのこれらの生物学的効果の開始に関係する一つの機序がある、そして、これはその特定の受容体によるホルモンの相互作用である。インシュリン受容体は、ジスルフィド結合によって結びつけられる2つのアルファ・サブユニット（ミスター135,000）と2つのベータ・サブユニット（ミスター95,000）から成る。アルファ単位は細胞膜の外面に主にある、そして、インシュリンを結合している領域はここに位置する。膜内外ベータ・サブユニットは、急速な受容体自己リン酸化に帰着するその細胞質の領域で、チロシン・キナーゼ活性を含む。外因の基質の方のキナーゼの活性化は、明らかにベータ・サブユニットのこのインシュリン依存性の自己リン酸化反応の後にある。他の細胞基質に及ぼす作用は、細胞レベルで最終的にあらゆるインシュリン動きの発現に至る。(2)
インシュリンがキナーゼ（受容体自己リン酸化が続く）の活性化で受容体と結合したあと、複合体がそうであるインシュリン受容体は細胞原形質に飲食運動した。この現象は、インシュリン刺激の後で起こるインシュリン受容体活性の下向き調節の原因である。このエンドサイトーシスで、種々のイベントは、それから行われる可能性がある。インシュリンは受容体から解離する、そして、細胞リソソームによるエンドサイトーシスの小嚢の融合の後で、それはリソソーム酵素によって分解する。遊離受容体はリソソーム酵素によってそれ自身で劣化する可能性がある、または、それは細胞膜の表面に背部を再利用する可能性がある。最後に、自由なリン酸化された受容体は、上記のあり余る程の変化をもたらすために原形質で、または、細胞オルガネラ（ゴルジ体、核、など）の中で他の基質を活性化し続ける可能性がある。(3)
インシュリンで最も一般に認識された動きは、血糖を降ろすことのそれである。これは、細胞膜全体で促進拡散のプロセスで達成される。この促進拡散の機序が細胞膜に外へ原形質からブドウ糖輸送蛋白質のトランスロケーションを含むと仮定される。このトランスロケーション・プロセスは、細胞の膜で、細胞質内小嚢の融合を含む。これらの小嚢は、それらが膜を同封する際に、ブドウ糖輸送蛋白質を含む。一旦細胞表面で外面化されるならば、輸送蛋白質は細胞に刺さるブドウ糖のためのチャネルとして用いられる。この特定のタンパク質は、ゴルジの豊富な分数と関係していることを遠心によって分かる40,000の分子量半分と特定された。(4) トランスロケーションのプロセスは、輸送蛋白質を含んでいて、細胞質内小嚢を再構成している膜断片のエンドサイトーシスを経て可逆的である。ブドウ糖輸送蛋白質の全部の活性は、代謝エネルギーに依存している、および、蛋白合成から独立している。(5) インシュリンがこのプロセスをオン／オフする信号の正確な性質は、解明されていない。
インシュリン受容体は、異なる組織でセル当たりの100,000の受容体、そこで哺乳類の生物で100からあることを広く配布される。まれに、全く受容体を持っていないどんな細胞でも、ある。(6) 多くの悪質な新生物形成の組織が、確立した癌細胞代謝を反映しているインシュリン受容体∥（7-9）の豊富な供給と悪性細胞がブドウ糖のために持つ必要があるともわかった。インシュリンは、ここ癌細胞成長の刺激で役割を果たす可能性もある∥（10,11）、そして、多くの異なる癌が、実際に自分自身のインシュリンを生産して、分泌するとわかった。ここで得られる結論は、内因性の機序が彼らが宿主エネルギー基質（ブドウ糖）に寄生して、それらの急速なおよび自律的な成長を刺激することができているこれらの細胞で進化したので、癌細胞膜のインシュリン受容体が、癌細胞によるインシュリンの自己分泌に加えて、機能するということである（12-19）。
細胞型にかかわりなく、インシュリンの多数の種の受容体が持っているインシュリンに及ぼす作用の多数の調査は、哺乳類の組織のインシュリン受容体の特性が著しく類似していることを証明した。（1,6,20）Thisがそうで、活性化されたインシュリン/インシュリン受容体が複雑にするものが1つの組織ですることが予期される可能性がある、それは全部でする。これは、もちろん、インシュリン活性化に反応する特定の組織の範囲内の必要な代謝的な機械であって、そこで作動状態の扶養家族である。すべての組織が、この点に関しては同じように資産を贈与されるというわけではない。
脳は、インシュリン受容体を持っている、しかし、同じインシュリン依存性のブドウ糖輸送機構を体の組織の多くの他に共通にしない組織である。脳の要旨の範囲内の膠要素でと同程度よく、インシュリン受容体は両方ともBBBの毛管の内皮で見つかる。適当な脳代謝にとってそれほど不可欠であるブドウ糖の膜内外輸送で、インシュリンに関連して、これらの受容体は、少しの役割も演ずるようでない。脳血液関門（BBB）の毛管の内皮には、ブドウ糖（コリン、アデニン、アデノシン、乳酸塩、グルタミン酸塩、フェニルアラニンとアルギニンのような物質のための多くの他の栄養を含む乗物システムと同様に）のために、それ自身の固有の乗物システムがある。(21) 脳の乏しい組織液の構成は、BBBの非常に選択的な機能化によって、慎重に制御される。このスペースにアクセスして、BBB全体で、物質はそれから脳細胞に無料アクセスをする。
脳のブドウ糖輸送システムは血糖値の慢性の変化に反応する、そして、なんらかの興味深い臨床相関がこれのためにある。システムは、一部の慢性低血糖症かインスリノーマ患者がなぜ50未満のmg%の血糖濃度で脳低血糖症の症状を呈する可能性がないかについて説明することができる低血糖症（22）の遷延性月経の間、上方制御される。同じように、脳ブドウ糖輸送システムは、高血糖の遷延性月経の間、下方制御されて、十分に制御されていない糖尿病で例えば起こることができる。(23) そのような患者がインスリン療法で迅速な制御されるとき、BBBグルコース輸送体のこの下向き調節のため、血糖値が正常範囲である可能性がある場合であっても、彼らは中枢神経系低血糖症により低血糖症の症状を現す可能性がある。(24)
BBBの中のブドウ糖輸送はインシュリンから独立しているが、インシュリン受容体はブドウ糖輸送システムをもたらす同じBBB毛細管内皮で見つかる。このインシュリン輸送システムは、BBBで見つかる多くのペプチド輸送システムのうちのちょうど1つである。他は、インシュリン様成長因子ＩおよびIIとトランスフェリンを運ぶ。(21) 脳血液関門インシュリン受容体は、末梢組織で構造特徴をインシュリン受容体を代表するようにしている糖蛋白である。それは、人におけるBBBを通してのペプチドの輸送のための複合エンドサイトーシス-開口分泌（経細胞輸送）システムの一部である可能性がある。ヒトBBBを通してのインシュリンの経細胞輸送は、脳間質腔と脳細胞に及ぼすインシュリン作用に循環するインシュリンの配布を考慮に入れる。(25)
脳機能の調節のインシュリンの役割は、インシュリン生理学の大きな未解決の問題であり続ける。証拠はそれが主に脳の発達と発現と関係しているようであることを現在まで示す、そして、これは生まれたての哺乳類の脳でより重要なようである。(26) 研究は、完全にこの質問を説明する努力で続く。インシュリンの役割の範囲を脳生理学で発見するために見て、若干の興味深い可能性がこのホルモンが真性糖尿病の処置の以外の臨床状況で受ける可能性がある薬理学的補助的手段としてアプリケーションに関して明るみに出たことは、終わりまでそのような研究であった。
BBBから成っている毛管の内皮細胞の膜を含むインシュリン受容体を所有している組織で、インシュリンがそれに関連して投与される可能性がある薬の薬理作用を強化することができるようである。実験では、そこのラットで脳-取り込みインデックスを測定することは、非インシュリン治療をうけている対照と比較したインシュリン前処理された動物における放射性同位元素で識別されたAZTの内部中枢神経系蓄積の33パーセントの増加であるのを見られた。(27) 相乗作用は、インシュリンの的状赤血球膜に及ぼす若干の作用のため得られる薬の増加した細胞内集中の機能であるように見える。この糖尿病にかかっていない脈絡のインシュリンの薬理作用の正確な機序に関する問題は、開いたもののままである。分野の研究は、いくつかの異なる可能性を示している。
骨格筋で、インシュリンは細胞の細胞内区画に酵素-インシュリン-アルブミン抱合体を届けることが示された。全部の複合体はホルモン受容体内部伝達に似ているプロセスまでに細胞に輸送された、そして、酵素-アルブミン-インシュリン複合体は抗体をインシュリンに結合するその酵素力とその能力を保持した。(28) ラット線維芽細胞（インシュリン受容体を通してエンドサイトーシスのプロセスで細胞内環境への接近を得するインシュリンに接合されるジフテリア毒素の断片A）（29）の実験では、そして、人間のリンパ球で、再びインシュリン・ホルモン受容体内部伝達のプロセスまでに、インシュリンはフォトで活性化可能な精神賦活薬誘導剤をこれらの細胞に運び込むことが示された。(30)
脳で、脳血液関門の特定のペプチド受容体乗物システムが脳にペプチド送出に使える可能性があると指摘された、そして、インシュリンに対する結合ペプチドまたは酵素さえインシュリン受容体によって媒介される取り込みシステムで細胞によってキメラ・ペプチドの取り込みに帰着することがありえたことが示唆された。(31) この概念は、インシュリンの影響を受けている3Hzydovudineの脳-取り込みインデックスの統計学的に有意の増加があることが示されたラットと、動物実験で調査された。(32) この場合、それはインシュリンとキメラ薬または酵素/インシュリン複合体に加えてでない共同投与された非結合型であった。決定は、この観察された効果が前述の症例の場合のようにインシュリン受容体によって媒介される現象によりあったか否か、に関してなされなかった。他の研究は、他の可能性がここにある可能性があることを示す。
胸部と大腸癌細胞膜は、豊富なインシュリン受容体を持つこととして描写された。（7-9）Autoradiographic調査は、放射性同位元素で識別されたインシュリンが腫瘍の範囲内の支質要素（脂肪細胞、firbrolasts）によりむしろ主に乳癌細胞膜に結合することを示した。(7) 他の研究は、量的に、腫瘍の範囲内の間質細胞の膜の上でより6回多くのインシュリン受容体が乳癌細胞膜にあることを証明した。最も有意にこの考察の目的のための（33、34）Andであるが、研究がその ― 生体外 ― インシュリンがMCF-7ヒト乳癌細胞で1万までメトトレキセートの細胞障害効果を増加させることを証明したもう一方。(35) 本研究の作成者は癌細胞の範囲内でこの結果を代謝的な変形に帰した。そして、それらをメトトレキセートの作用により影響されるようにした。しかしながら、関連した検査でそれがそれを示されたこと、「インシュリンは、MCF-7（人間の乳癌）細胞の膜内メトトレキセート輸送システムに、有意の影響を及ぼす。強化された細胞毒性は、遊離細胞内メトトレキセートを蓄積するために、細胞の増加した定員に関連がある可能性がある。細胞脂質合成の、そして、おそらく膜脂質プロフィールのインシュリンによって誘発された変化は、膜の流動性の変化に帰着することがありえて、メトトレキセート輸送を強化した。」(36)
もう一つの研究において、インシュリンの作用、化学構造を処置している実験と膜リン脂質の物性とは無関係な脈絡は、これらの合成物を組み込んで、それによって生体膜プロセスに影響して、制御するようになる膜で流動性の相転移を変えることを可能にした。アルキル・グリセリドは、活性化合物の浸透を増加させるために急速に、そして、可逆的に生体膜の特性を修正することが示された。これの重要な例は、l-pentylglycerolの面前で脳血液関門の中の細胞増殖抑制性薬の改善された輸送である。(37)
インシュリンは脂質代謝に広範囲にわたる影響を及ぼすと認められる、そして、以下はその推定の薬を強化している効果を説明する可能性がある。それは透過性が細胞膜の流動性で直接変える認められたとても細胞膜である、そして、細胞膜の流動性はより低い融点のためのその構成要素脂肪酸の不飽和の程度の機能である不飽和対飽和脂肪酸。インシュリンは酵素delta-9デサチュラーゼの活性に特に有意の影響を及ぼす。そして、それは単不飽和オレイン酸に飽和脂肪酸ステアリン酸の転換に触媒作用を及ぼす。(38) 対応する三オレイン酸同属種のそれが生理的体温の5.5 0のC.だけである間、トリアシルグリセロール（トリステアリン）（3つのステアリン酸残基をグリセロール背骨に取り付けて）の融点は73 0Cである。そして、このソートの広範囲にわたる変換は生体膜の物性の相当な変化の原因で、細胞膜透過性に有意に影響を及ぼす。(39)
要約すると、まだ決定的にその特定の機序に関して特徴づけられないにもかかわらず、動かぬ証拠が以下を提唱するある。ヒト悪質なちり紙の中に広く配布される特異的インシュリン受容体に対するその相互作用を通して、インシュリンはこれらの細胞の細胞内区画に、細胞外区画から薬分子の通過を容易にする。腸管外抗癌剤の比較的高い服用と協力してちょうど質量作用の法則に依存するよりはむしろ、降ろされた服用治療の薬理学的補助的手段として使用されるインシュリンはより有効であるのと同様に潜在的により安全な方法論を一致させる。
インシュリンと関連した合成物－IGF-I－外皮部品は、癌細胞の悪性の機序である。インシュリンとIGF-Iの組合せは腫瘍の範囲内で細胞レベルで独立して作動する、そして、この手術は総合防除のどんな高次でもない。2つは自己分泌および／またはパラクリン方法で一緒に作用する、そして、補完的な方法では、インシュリンが燃料をこれらのプロセスに調整して、提供する間、IGF-Iで、仲介することに対して責任がある主要アナボリックホルモンであることは腫瘍の増大についてメッセージを送る。(40)
悪質な新生物形成の組織のインシュリンの相乗作用に対する加算寸法は、IGF-I受容体による交差反応を経た癌細胞の発達に対するその効果である。細胞周期相に特有の抗癌剤が発育環のS期に最も細胞に作用するとよく認められる。癌細胞の成長は、多くの異なるマイトジェン（乳癌細胞のいずれがインシュリン様成長因子私（IGF-Iであるか、最も強力なものの1つ）によって媒介される）。（33,41,42）IGF-I ― インシュリンのように ― は多くの癌細胞系によって製造されて、分泌される、そして、癌細胞膜は ― インシュリンに関しては ― 再び、このマイトジェンのために特定の受容体を自由に与えられる。さらにまた、45パーセントの相同がインシュリン受容体（IR）のアミノ酸配列とインシュリン様成長凝固第Ｉ因子受容体（IGF-IR）の間にある（41,42）、そして、インシュリンとIGF-Iはこれらの受容体の両方ともで効果的に交差反応することができる。(43) 上述の通り、ヒト癌細胞膜（特に胸部）は宿主の範囲内の正常組織の細胞膜よりはるかに多くのIRとIGF-IRを所有することとして描写された、そして、最後に、組織に対する配位子の効果の強度がその標的組織の特定の受容体集中の機能であることは哺乳類の生理学のよく認められた事実である。
このように、全体として、Insulin Potentiation Therapyのインシュリンの役割は、癌細胞膜インシュリン受容体を励まして細胞に薬入ることを容易にして、S期に癌細胞の漸増を生じていて、それらを制癌薬物の薬理作用により影響されやすくしている癌細胞膜IGF-I受容体で交差反応するようにすることである。インシュリンのこれらの作用の間の相乗効果は癌細胞の範囲内で薬物効果を強化する。そして、より有効な細胞撃墜に帰着する。さらに、インシュリンの非常により豊かな配布と癌細胞膜対正常な体細胞のIGF-I受容体のため、効果を強化しているこれらの薬は、正常組織をケチケチする親類と、癌細胞で優勢である。
インシュリン相乗作用治療（IPT）の応用で使用されるインシュリンのINSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA IN INSULIN POTENTIATION THERAPY The投薬量は0.1～0.4U/kgの体重である。そして、静注で一回の大量瞬時投与で表される。それが最適低血糖性応答を提供するので、0.4U/kgの服用は最も広く使われていて、臨床的に忍容性が高くて、医学的に容易に制御される。低血糖症の望ましいレベルよりそばに大きくて明示されるように、低用量が増加した感度をインシュリンに示している個人のために使われる。使用されるインシュリンの型は、Humalog、インシュリンlispro注射、組み換えＤＮＡ起源（リリー）である。それは動き（わずか2時間のより短い全体の作用時間と同様に）のより速い発症があることが報告されるので、これは好ましい準備である。Humalogに接した臨床経験はそのより短い作用時間の事実を支持する、しかしながら、それがもたらす低血糖症の望ましいレベルの開始はそれが動物の起源のHumulinまたは他の普通インスリン製剤で観察したより、少しも急速でないのを認められた。
普通インスリンは、臨床医学で他の糖尿病にかかっていない状況で投与される可能性がある。ヒトにおける成長ホルモン分泌は、被験者が0.05～0.1U/kgの体重を受けるインスリン耐性試験によって評価される。(44) また、エックス症候群の被験者におけるインスリン抵抗性の評価は、多くの時間にわたって低用量インシュリンの持続点滴を使用する。薬力学の違いを理由とするIPTと大量瞬時投与量対持続性、長い用語注入で見られる生理的反応で服用をしてこれらのSyndrome-X被験者に投与される供与量を比較することは、可能でない。
一方では、IPTで使用されるインシュリンの服用がインスリン耐性試験のその既知の事実より有意に高いことは、全く明白である。IPTでもたらされる低血糖症の程度が従って、より発音される間、適当なとき、高張ぶどう糖液の投与によって、これは続かれる時代にわたって被験者の詳細な臨床観察を通して満足に管理される可能性がある。治療の間のインシュリン-誘発性低血糖症の有能なおよび経験豊かな管理は、IPTプロトコルの安全な成績にとって主要である。
多くの研究は、インシュリン-誘発性低血糖症の後でブドウ糖対抗制御で重要な因子を決定するために、人間主語でされた。本研究において、インシュリン-誘発性低血糖症がグルカゴン、エピネフリン、成長ホルモン、コルチゾルとノルエピネフリン（交感神経から）の放出を刺激することが示された（45-48）。どちらの成長ホルモンの間、グルカゴンは正常血糖の回復において初期役割を果たす。そして、コルチゾルもノルエピネフリンもこれらの試験状況で即時のブドウ糖ホメオスターシスに関与する。エピネフリンはプロセスにおいて第２の役割を果たす、そして、グルカゴン分泌が不十分なとき、これは重要なだけである。
長年の１型糖尿病患者はインシュリン-誘発性低血糖症に対する不十分なグルカゴン反応を呈する、そして、インシュリンに対する低血糖性反応は特にベータ受容体遮断薬薬物（減弱するエピネフリン反応）を服用している可能性もあるそれらの患者で著明である。成長ホルモンとコルチゾル分泌がインシュリン-誘発性低血糖症から即時の採収の役をつとめない間、コルチゾル（アディソンのDisease、シーアンのSyndrome）のそれらの分泌の機能低下症患者はより大きな治療で扱われなければならない。これらの患者（１型糖尿病の患者と同様に）とそれらの受け入れベータ受容体遮断薬療法は、0.1U/kgの服用で始められなければならなくて、慎重に観察されなければならない。IPT療法が通常一連の二回毎週であるか毎週の治療でされるにつれて、許容的であるように、これらの被験者は段階的にそれらのインスリン投与量を連続した治療で0.05U/kgの増加で増加させておく可能性がある。
IPTプロトコルに接した臨床経験は、低血糖性症状がインシュリンの投与の約25～30分後にそれらの発症があることを証明した。このタイミングは、上述した研究で測定される最下点ブドウ糖濃度に対応する。低血糖症の発症の時計での実際のタイミングは、低血糖性症状の臨床観察であるほど信頼性が高くない。被験者はこの時点で（発汗、心搏急速）特徴的にアドレナリン作用性の症候学を経験する、そして、これは50パーセントの高張ぶどう糖液の25ccの量が投与される ― 直接治療を受けている診断された状態によって示されるように、治療を麻痺させるものは何の投与の後、でも ― 時である。
50パーセントの緊張過度のブドウ糖の投与は、正常血糖（直ちにグルカゴン、より長い用語の成長ホルモンとコルチゾル）を復旧するためにギアを入れられる体の生理反応をサポートすることに効果的であると一貫して判明した。それは、低血糖症のより著明な（神経グリコ・ペンの）症状のいずれかを回避するのに役立つのに十分であるのを一貫して認められた。医師は、IPTの使用の間、常に出席している。患者は、インシュリンに対するどんな特異質の反応のためにでも必要に応じて補助静脈内ブドウ糖を受けるために、静脈への手早い接近で、常に準備される。
Accucheckによる血糖の決定は、IPT治療の間、3回、される：インシュリンの投与の前の絶食状態で;25分のブドウ糖最下点で;そして、回復相の後。ここの典型的値は、最初のおよび最終的な表示のための80～110mgの%と読んでいる最下点の35～40のmg%である。
低い血糖値に個々の反応性を変えることができる特定の状況が、ある。血液脳-バリア（BBB）の中の、そして、脳へのブドウ糖の侵入は、インシュリンから独立したブドウ糖輸送蛋白質（GTP）によって媒介される。(49) それが血糖値によって上方制御されるか、下方制御されるにつれて、このBBB-GTPがブドウ糖を輸送するために作動する料金は異なる。システムは、遷延性および反復低血糖症（インスリノーマか慢性反応低血糖症の特定の個人がなぜ50mgの%の下でよく血糖濃度で脳低血糖症の症状を呈する可能性がないかについて説明する(50)）症状の発現の間、調整されて起きる。同類方法では、BBB-GTPは缶としてのそれが診断未確定で起こる高血糖の遷延性月経の間、下方制御されるか、II型糖尿病を十分におさえなかった。(51) そのような患者が適切な治療法で迅速な制御されるとき、BBB-GTPのこの下向き調節のため、血糖値が正常範囲である場合であっても、彼らは脳糖欠乏症の症状を現す可能性がある。(52) 特定の個人がインシュリン相乗作用療法でそれらの治療の間、持つ可能性がある反応を解釈するとき、これらの因子は覚えておかれなければならない
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The Science behind IPT
The Physiology and Clinical Pharmacology of Insulin in Relation to its Application in Insulin Potentiation Therapy (IPT)
By Steven Ayre, M.D.
The hormone insulin is recognized as having actions that affect the transmembrane transport of different substances, particularly glucose, into numerous different kinds of cells. Insulin is a large polypeptide molecule with a molecular weight of 5808. It consists of an A chain and a B chain, connected together by two disulfide bridges. The hormone is made in the beta cells of the pancreas, and the stimulus for its secretion into the blood stream is a rise in the blood glucose concentration. Its actions on liver, adipose tissue, and skeletal muscle have all been studied in great detail, and it is now recognized that insulin also affects a wide variety of tissues in addition to just these three.(1)
Apart from the membrane transport of glucose, insulin also regulates the transport of some amino acids, some fatty acids, potassium, magnesium, and certain other monosaccharides. Furthermore, it mediates the formation of macromolecules in cells which are used in cell structure, energy stores, and in the regulation of many cell functions. It stimulates glycogenolysis, lipogenesis, proteogenesis, and nucleic acid synthesis. It also increases glucose oxidation and magnesium-activated sodium-potassium ATPase activity.(1)
There is a single mechanism involved in the initiation of all these biological effects, and this is the interaction of the hormone with its specific receptor. The insulin receptor consists of two alpha subunits (Mr 135,000) and two beta subunits (Mr 95,000) which are linked together by disulfide bonds. The alpha unit is predominantly located on the outer surface of the cell membrane, and the insulin binding domain is located here. The transmembrane beta subunit contains tyrosine kinase activity on its cytoplasmic domain that results in rapid receptor autophosphorylation. Activation of the kinase towards exogenous substrates is apparently preceded by this insulin-dependent autophosphorylation reaction of the beta subunit. Action on other cellular substrates ultimately leads to the expression of the full range of insulin actions at the cellular level.(2)
After insulin binds to the receptor with activation of the kinase, followed by receptor autophosphorylation, the insulin-receptor complex is endocytosed into the cell cytoplasm. This phenomenon accounts for the down-regulation of insulin receptor activity that ensues following insulin stimulation. With this endocytosis, a variety of events may then take place. Insulin dissociates from the receptor and, following fusion of the endocytotic vesicle with cellular lysosomes, it is degraded by lysosomal enzymes. The free receptor may itself be degraded by the lysosomal enzymes, or it may recycle back to the surface of the cell membrane. Finally, the free phosphorylated receptor may proceed to activate other substrates in the cytoplasm or within cellular organelles (Golgi apparatus, nucleus, etc) to produce the plethora of changes described above.(3)
The most commonly recognized action of insulin is that of lowering blood glucose. This is accomplished via a process of facilitated diffusion across cell membranes. It is hypothesized that the mechanism of this facilitated diffusion involves the translocation of a glucose transport protein from the cytoplasm out to the cell membrane. This translocation process involves the fusion of intracytoplasmic vesicles with the membrane of the cell. These vesicles contain the glucose transport protein in their enclosing membranes. Once exteriorized on the cell surface, the transport proteins serve as channels for glucose to enter the cell. This particular protein has been identified as a 40,000 molecular weight moiety found by centrifugation to be associated with the Golgi rich fraction.(4) The process of translocation is reversible via endocytosis of the membrane fragment containing the transport proteins, reconstituting the intracytoplasmic vesicles. The whole activity of the glucose transport protein is dependent on metabolic energy, and independent of protein synthesis.(5) The precise nature of the signal through which insulin turns this process on and off remains to be elucidated.
Insulin receptors are widely distributed in mammalian organisms with there being from 100 to 100,000 receptors per cell in different tissues. Rarely are there any cells having no receptors at all.(6) A number of malignant neoplastic tissues have also been found to have a plentiful supply of insulin receptors,(7-9) reflecting established cancer cell metabolism and the need that malignant cells have for glucose. Insulin may also play a role here in the stimulation of cancer cell growth,(10,11) and many different cancers have been found to actually produce and secrete their own insulin.(12-19) The conclusion to be made here is that insulin receptors on cancer cell membranes, plus autocrine secretion of insulin by cancer cells, function as an endogenous mechanism evolved in these cells allowing them to parasitize host energy substrate (glucose), and to stimulate their rapid and autonomous growth.
Investigation of many of the actions of insulin on insulin receptors in numerous species have demonstrated that the properties of insulin receptors in mammalian tissues are remarkably similar, irrespective of cell type.(1,6,20) This being so, it may be anticipated that what the activated insulin/insulin-receptor complex does in one tissue, it will do in all. This would of course be dependent on there being the necessary metabolic machinery within a particular tissue to react to insulin activation. Not all tissues are similarly endowed in this regard.
Brain is a tissue which does have insulin receptors, but which does not have the same insulin-dependent glucose transport mechanism common to many other of the body’s tissues. Insulin receptors are found both on the capillary endothelium of the BBB, as well as on the glial elements within the substance of the brain. These receptors do not seem to play any role, in conjunction with insulin, in the transmembrane transport of the glucose which is so essential for proper brain metabolism. The capillary endothelium of the blood-brain barrier (BBB) has its own unique transport system for glucose, as well as a number of other nutrient transport systems for substances such as choline, adenine, adenosine, lactate, glutamate, phenylalanine, and arginine.(21) The composition of the scant interstitial fluid of the brain is carefully controlled by the very selective functioning of the BBB. Having access to this space, across the BBB, substances then have free access to the brain cells.
The glucose transport system in brain responds to chronic changes in blood glucose levels, and there is some interesting clinical correlation for this. The system is up-regulated during prolonged periods of hypoglycemia(22) which can explain why some patients with chronic hypoglycemia or insulinomas may not have symptoms of brain glucopenia at blood glucose concentrations of less than 50 mg%. In a similar fashion, the brain glucose transport system is down-regulated during prolonged periods of hyperglycemia, such as can occur with poorly controlled diabetes.(23) When such patients are brought under rapid control with insulin therapy, because of this down-regulation of the BBB glucose transporter, they may develop symptoms of hypoglycemia due to CNS glucopenia even though the blood glucose level may be in the normal range.(24)
Glucose transport across the BBB is insulin-independent, and yet insulin receptors are found on the same BBB capillary endothelium which carries the glucose transport system. This insulin transport system is just one of a number of peptide transport systems found on the BBB. Others carry the insulin-like growth factors I and II, and transferrin.(21) The blood-brain barrier insulin receptor is a glycoprotein having structural characteristics typical of the insulin receptor in peripheral tissues. It may be part of a combined endocytosis-exocytosis (transcytosis) system for the transport of the peptide through the BBB in man. A transcytosis of insulin through the human BBB would allow for distribution of circulating insulin into brain interstitial space and insulin action on brain cells.(25)
The role of insulin in the regulation of brain function continues to be a major unsolved problem in insulin physiology. Evidence to date shows that it seems to be primarily involved with brain growth and development, and this seems to be more important in the newborn mammalian brain.(26) Research continues in efforts to elucidate this question in its entirety. It has been through such research, looking to find the extent of insulin’s role in brain physiology, that some interesting possibilities have come to light concerning the applications as a pharmacologic adjunct which this hormone may have in clinical situations other than in the management of diabetes mellitus.
In tissues possessing insulin receptors, including the membranes of the capillary endothelial cells comprising the BBB, it seems that insulin can potentiate the pharmacologic actions of drugs that may be administered in conjunction with it. In an experiment measuring the brain-uptake index in rats there was seen to be a 33 percent increase in the intra-CNS accumulation of radiolabeled AZT in the insulin pretreated animals as compared to non-insulin treated controls.(27) Drug potentiation appears to be a function of increased intracellular concentration of drug obtained due to some action of insulin on the target cell membranes. The question as to the exact mechanism of insulin’s pharmacologic action in this non-diabetic context remains an open one. Research in the field points to several different possibilities.
In skeletal muscle, insulin has been shown to deliver enzyme-insulin-albumin conjugates into the intracellular compartment of the cells. The whole complex was transported into the cells by a process resembling receptor-mediated endocytosis, and the enzyme-albumin-insulin complex retained its enzymatic activity and its ability to bind antibodies to insulin.(28) In experiments with rat fibroblasts, the fragment A of diphtheria toxin conjugated to insulin gained access to the intracellular milieu via a process of endocytosis through insulin receptors,(29) and in human lymphocytes, insulin has been shown to carry a photoactivatable psoralen derivative into these cells, again by a process of insulin receptor-mediated endocytosis.(30)
In brain, it has been pointed out that specific peptide receptor transport systems in the blood-brain barrier may be available for peptide delivery into the brain, and it has been suggested that coupling peptides or even enzymes to insulin could result in the uptake of the chimeric peptide by cells via the insulin receptor-mediated uptake system.(31) This concept has been investigated in an animal experiment with rats, wherein it was shown there is a statistically significant increase in the brain-uptake index of 3H-zydovudine under the influence of insulin.(32) In this case, it was free drug that was co-administered along with insulin, and not a chimeric drug-or-enzyme/ insulin complex. No determination has been made as to whether or not this observed effect was due to an insulin receptor-mediated phenomenon as in the cases cited above. Other research indicates that there may be alternative possibilities here.
Breast and colon cancer cell membranes have been characterized as having plentiful insulin receptors.(7-9) Autoradiographic studies have shown that radiolabeled insulin binds predominantly to breast cancer cell membranes rather than to stromal elements (fat cells, firbrolasts) within tumors.(7) Other studies have demonstrated that, quantitatively, there are six times more insulin receptors on breast cancer cell membranes than on membranes of stromal cells within tumors.(33, 34) And most significantly for the purposes of this discussion, yet another study demonstrated that, in vitro, insulin increased the cytotoxic effect of methotrexate in MCF-7 human breast cancer cells by a factor of up to ten thousand.(35) The authors of this study attributed this effect to metabolic modification within the cancer cells, rendering them more sensitive to the effects of the methotrexate. However, in a related study it was shown that “insulin has significant effects on the intramembrane methotrexate transport system of MCF-7 (human breast cancer) cells. Enhanced cytotoxicity may be related to an increased capacity of the cells to accumulate free intracellular methotrexate. Insulin-induced changes in cellular lipid synthesis and perhaps in membrane lipid profile could result in changes in membrane fluidity and enhanced methotrexate transport.”(36)
In another research context unrelated to the actions of insulin, experiments manipulating the chemical structure and physical properties of membrane phospholipids has made it possible to alter phase transitions of fluidity in the membranes that come to incorporate these compounds, and to thereby influence and control biological membrane processes. Alkyl glycerides have been shown to modify the properties of biological membranes quickly and reversibly to increase the permeation of active compounds. An important example of this is the improved transport of cytostatic drugs across the blood-brain barrier in the presence of l-pentylglycerol.(37)
Insulin is recognized as having a widespread effect on lipid metabolism, and the following may explain its putative drug-potentiating effect. It is recognized that cell membrane permeability varies directly with cell membrane fluidity, and the fluidity of cell membranes is a function of the degree of unsaturation of its component fatty acids on account of the lower melting point of unsaturated versus saturated fatty acids. Insulin has a particularly significant effect on the activity of the enzyme delta-9 desaturase, which catalyses the transformation of the saturated fatty acid stearic acid into the mono-unsaturated oleic acid.(38) The melting point of the triacylglycerol, tristearin, (with three stearic acid residues attached to a glycerol backbone) is 73 0 C, while that of the corresponding trioleic congener is only 5.5 0 C. At physiologic temperatures, a widespread transformation of this sort would account for considerable changes in the physical properties of biomembranes, and would significantly affect cell membrane permeability.(39)
In summary, though not yet definitively characterized as to its specific mechanisms, there is compelling evidence upon which to propose the following. Through its interaction with specific insulin receptors widely distributed in human malignant tissues, insulin facilitates the passage of drug molecules from the extracellular compartment into the intracellular compartment of these cells. Rather than relying just on the law of mass action in concert with relatively high doses of parenteral anticancer drugs, insulin used as a pharmacologic adjunct to lowered dose therapy accords a potentially safer as well as more effective methodology.
Insulin and a related compound – IGF-I – are integral parts the mechanisms of malignancy in cancer cells. The combination of insulin and IGF-I operates autonomously at the cellular level within the tumor, and this operation is free from any higher level of integrated control. The two work together in an autocrine and/or paracrine manner and in a complementary fashion, with IGF-I being the major anabolic hormone responsible for mediating messages about growth in the tumor, while insulin regulates and provides the fuel for these processes.(40)
An added dimension to insulin’s drug potentiation in malignant neoplastic tissues is its effect on cancer cell growth via cross-reaction with the IGF-I receptor. It is well recognized that the cell-cycle phase-specific anticancer drugs work best on cells in S-phase of the growth cycle. Growth in cancer cells is mediated by a number of different mitogens, one of the most potent of which in breast cancer cells is insulin-like growth-factor I(IGF-I).(33,41,42) IGF-I – like insulin – is manufactured and secreted by many cancer cell lines, and cancer cell membranes are – again, as for insulin – liberally endowed with the specific receptors for this mitogen.(41,42) Furthermore, there is 45 percent homology between the amino acid sequence of the insulin receptor (IR) and the insulin-like growth-factor I receptor (IGF-IR), and both insulin and IGF-I can effectively cross-react with both of these receptors.(43) As stated above, human cancer cell membranes, particularly breast, have been characterized as possessing far more IR and IGF-IR than the cell membranes of normal tissues within the host and, finally, it is a well recognized fact of mammalian physiology that the intensity of a ligand’s effect on a tissue is a function of the specific receptor concentration on that target tissue.
Thus, overall, the role of insulin in Insulin Potentiation Therapy is to stimulate cancer cell membrane insulin receptors to facilitate drug entry into cells, and to cross-react with cancer cell membrane IGF-I receptors causing a recruitment of the cancer cells into S-phase, making them more susceptible to the pharmacologic action of anticancer medication. The synergy between these actions of insulin potentiates drug effects within the cancer cells, resulting in a more effective cell kill. Furthermore, because of the much richer distribution of insulin and IGF-I receptors on cancer cell membranes versus normal somatic cells, these drug potentiating effects will predominate in the cancer cells with a relative sparing of normal tissues.
INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA IN INSULIN POTENTIATION THERAPY The dosage of insulin used in applications of insulin potentiation therapy (IPT) is 0.1 to 0.4 U/kg body weight, given as a single bolus injection intravenously. The 0.4U/kg dose is the most widely used because it provides optimal hypoglycemic responses, is well tolerated clinically, and is easily controlled medically. The lower doses are used for individuals exhibiting increased sensitivity to insulin as evidenced by greater than the desired levels of hypoglycemia. The type of insulin used is Humalog, insulin lispro injection, recombinant DNA origin (Lilly). This is the preferred preparation because it is reported to have a faster onset of action, as well as a shorter overall duration of action of only two hours. The clinical experience with Humalog bears out the fact of its shorter duration of action, however the onset of the desired level of hypoglycemia which it produces has been observed to be no faster than that observed with Humulin or other regular insulin preparations of animal origin.
Regular insulin may be administered in other non-diabetic circumstances in clinical medicine. Growth hormone secretion in humans is evaluated by means of the insulin tolerance test, wherein subjects receive 0.05 to 0.1 U/kg body weight.(44) Also, the evaluation of insulin resistance in subjects with Syndrome-X employs a continuous infusion of low-dose insulin over a number of hours. It is not possible to compare doses administered to these Syndrome-X subjects with the dose given in IPT because of the differences in the pharmacodynamics and physiologic response seen with a bolus dose versus the continuous, long term infusion.
On the other hand, it is quite evident that the dose of insulin used in IPT is significantly higher than that given in the insulin tolerance test. While the degree of hypoglycemia produced in IPT is therefore more pronounced, this may be satisfactorily managed through close clinical observation of the subject over time followed, when appropriate, by the administration of hypertonic glucose solution. Competent and experienced management of insulin-induced hypoglycemia during treatment is central to the safe performance of the IPT protocol.
A number of studies have been done in human subjects to determine the factors important in glucose counterregulation following insulin-induced hypoglycemia.(45-48) In these studies, it has been shown that insulin-induced hypoglycemia stimulates the release of glucagon, epinephrine, growth hormone, cortisol, and norepinephrine (from sympathetic nerves). Glucagon plays the primary role in restoration of normoglycemia, while neither growth hormone, cortisol nor norepinephrine contribute to immediate glucose homeostasis in these test situations. Epinephrine plays a secondary role in the process, and this is only important when glucagon secretion is deficient.
Patients with longstanding type I diabetes mellitus have a deficient glucagon response to insulin-induced hypoglycemia, and hypoglycemic responses to insulin would be particularly profound in those patients who may also be also taking beta blocker medication (diminished epinephrine response). While growth hormone and cortisol secretion do not play a role in the immediate recovery from insulin-induced hypoglycemia, patients with hypofunction in their secretion of cortisol (Addison’s Disease, Sheehan’s Syndrome) must be handled with greater care. These patients, as well as those with type I diabetes mellitus, and those receiving beta blocker therapy should be started with the 0.1U/kg dose, and observed carefully. As IPT therapy is usually done in a series of twice-weekly or weekly treatments, these subjects may have their insulin dose gradually increased in increments of 0.05U/kg at successive treatments, as tolerated.
The clinical experience with the IPT protocol has demonstrated that hypoglycemic symptoms have their onset approximately 25 to 30 minutes after the insulin administration. This timing corresponds to the nadir glucose concentration measured in the aforementioned studies. The actual timing by the clock of the onset of hypoglycemia is not as reliable as is clinical observation of hypoglycemic symptoms. Subjects characteristically experience adrenergic symptomatology at this time (sweating, tachycardia) and this is when a 25 cc quantity of 50 percent hypertonic glucose solution is administered – directly after administration of whatever drug therapy as indicated by the diagnosed condition being treated.
The administration of 50 percent hypertonic glucose has consistently proven effective in supporting the body’s physiological responses geared to reestablish normoglycemia (glucagon immediately, growth hormone and cortisol in the longer term). It has been consistently observed to be adequate to serve to avoid any of the more profound (neuroglycopenic) symptoms of hypoglycemia. The physician is in attendance at all times during an application of IPT. Patients are always prepared with ready access to a vein in order to receive supplementary intravenous glucose if necessary on account of any idiosyncratic reactions to insulin.
Blood glucose determinations by Accucheck are done three times during IPT treatments: in the fasting state before administration of the insulin; at the glucose nadir at 25 minutes; and after the recovery phase. Typical values here are 80 to 110 mg % for the initial and final readings, and 35 to 40 mg% at the nadir reading.
There are certain conditions that can alter individual reactivity to low blood glucose levels. The entry of glucose across the blood brain-barrier (BBB) and into the brain is mediated by an insulin-independent glucose transport protein (GTP).(49) The rate at which this BBB-GTP operates to transport glucose varies, as it is up-regulated or down-regulated according to blood glucose levels. The system gets up regulated during prolonged and repeated episodes of hypoglycemia,(50) which explains why certain individuals with insulinomas or chronic reactive hypoglycemia may not have symptoms of brain glucopenia at blood glucose concentrations well below 50 mg %. In a like fashion, the BBB-GTP is down-regulated during prolonged periods of hyperglycemia such as can occur with undiagnosed or poorly controlled type II diabetes.(51) When such patients are brought under rapid control with appropriate therapy, because of this down-regulation of the BBB-GTP, they may develop symptoms of brain glycopenia even though the blood glucose level is in the normal range.(52) These factors have to be kept in mind when interpreting the reactions certain individuals may have during their treatments with Insulin Potentiation Therapy
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